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10. Modafinil, ômega-3 e outras opções de terceira linha para depressão bipolar

Publicado em 1 de janeiro de 2026 Data de validade da certificação: 1 de janeiro de 2029 DOI: 10.64239/PI-PT-BR-VL10010

Chris Aiken, M.D.

Assistant Professor of Psychiatry - NYU and WFU Schools of Medicine - Carlat Psychiatry Report

Pontos-chave

Ao prescrever armodafinil para fadiga associada à depressão bipolar, uma abordagem prática é iniciar com dose de 50–150 mg e titular até 250 mg pela manhã. Os pacientes devem ser orientados a evitar permanecer na cama como parte do componente comportamental do tratamento.
A coenzima Q10 pode ser um adjuvante útil na depressão bipolar, especialmente em pacientes com queixas cognitivas ou de energia, pois atua na disfunção mitocondrial, apoia o reparo celular e pode melhorar a energia e a cognição com um perfil favorável de efeitos adversos.
Os suplementos de ômega-3 podem oferecer múltiplos benefícios para pacientes bipolares além da melhora da depressão, incluindo o auxílio no manejo de efeitos adversos de medicamentos e o tratamento de condições comórbidas, como dislipidemia.

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Slides e transcrição

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Opções Off-Label Adicionais para a Depressão Bipolar. Nesta seção, vamos falar sobre tratamentos que podem ser eficazes na depressão bipolar. Eles têm utilidade em determinados pacientes e em determinados sintomas, mas estão longe de ter o nível de evidência que discutimos nas seções anteriores.

Referências:

Chris Aiken, M.D.

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Vamos começar com um tratamento bastante popular, mas cuja eficácia ainda é controversa: os modafinils. Esse grupo inclui o modafinil, comercializado como Provigil, e o armodafinil, comercializado como Nuvigil. A controvérsia em torno deles se deve ao fato de que, embora tenham demonstrado benefício no tratamento da depressão bipolar em estudos menores, falharam em um grande ensaio clínico randomizado e controlado quando a empresa tentou obter a aprovação da FDA. Em circunstâncias normais, descartaríamos esses medicamentos e diríamos que provavelmente não funcionam. No entanto, muitos de nós observamos benefícios na prática clínica, e eu mesmo também. Ao analisar toda a pesquisa sobre os modafinils, parece que eles melhoram sintomas muito importantes para os pacientes, principalmente a fadiga e a cognição.

Referências:

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149

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Por exemplo, em uma metanálise, os modafinils melhoraram o funcionamento executivo durante a depressão. Isso significa que o paciente consegue funcionar melhor e pensar com mais clareza, o que não é algo que vai fazer grande diferença na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton. Minha hipótese é que esses medicamentos fazem uma diferença significativa na vida dos pacientes, mas não tratam os sintomas centrais da depressão de forma suficiente para produzir uma diferença relevante em uma escala de avaliação, o que explica o fracasso em alguns ensaios controlados.

Referências:

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Vaccarino, S. R., McInerney, S. J., Kennedy, S. H., & Bhat, V. (2019). The potential procognitive effects of modafinil in major depressive disorder: A systematic review. The Journal of Clinical Psychiatry, 80(6), 19r12767. https://doi.org/10.4088/JCP.19r12767

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Esses medicamentos são classificados como agentes promotores da vigília, e é exatamente isso que fazem de forma confiável. Eles melhoram a energia, a vigília e o estado de alerta. Dessa forma, ajudam a regular o ritmo circadiano do paciente. Por isso, quando utilizo esses medicamentos, oriento o paciente a sair da cama e permanecer fora dela como parte do tratamento. Há, portanto, um componente comportamental importante. Eles também tratam a inércia do sono, aquela sensação de torpor que muitos pacientes experimentam durante a depressão, em que sentem que não conseguem acordar e que a mente não funciona nas primeiras quatro horas do dia.

Referências:

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149

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Os modafinils são bem tolerados e relativamente fáceis de dosar. Prefiro utilizar o armodafinil porque apresenta níveis sanguíneos mais estáveis e um efeito um pouco mais prolongado para a maioria dos pacientes. É possível iniciar com uma dose baixa, entre 50 e 150 mg, e aumentar até 250 mg pela manhã. São substâncias controladas, portanto têm potencial de uso indevido e, muito raramente, podem causar síndrome de Stevens-Johnson ou arritmias. Os benefícios surgem com bastante rapidez. Muitos pacientes percebem o efeito imediatamente, e alguns os utilizam com sucesso conforme a necessidade.

Referências:

Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149

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Nossa próxima opção off-label é o ômega-3, um dos suplementos mais estudados na depressão bipolar. Ele atua revestindo as células cerebrais com efeitos neuroprotetores, tornando-as mais flexíveis e com uma camada saudável de gorduras boas. Quando não ingerimos ômega-3 suficiente na dieta, o cérebro tende a substituí-lo por colesterol, o que torna as células cerebrais mais rígidas. E isso se reflete nos pacientes: eles ficam mais irritáveis e mais deprimidos.

Referências:

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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O que observamos clinicamente é um tamanho de efeito pequeno tanto na depressão bipolar quanto na depressão unipolar. Pode ajudar a prevenir a mania, mas não a trata. É especialmente útil na depressão, em particular na depressão de caráter inflamatório.

Referências:

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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O ômega-3 também auxilia em alguns problemas físicos associados ao transtorno bipolar, como a dislipidemia, para a qual inclusive tem aprovação da FDA. Pode reduzir a acne e a psoríase, amenizar efeitos colaterais do lítio e melhorar a esteatose hepática.

Referências:

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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A maioria dos pacientes tolera bem o ômega-3, e é importante escolher um tipo com alto teor de EPA. Para o tratamento da depressão, recomenda-se uma proporção de EPA para DHA de aproximadamente dois para um.

Referências:

Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008

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Nossa próxima opção é outro suplemento chamado coenzima Q10, que aborda parte da fisiopatologia do transtorno bipolar: a disfunção mitocondrial, que é bastante prevalente nessa condição. A coenzima Q10 auxilia no reparo mitocondrial, melhora a energia e também tem efeitos anti-inflamatórios. Há evidências de que beneficia a cognição dos pacientes, sendo, portanto, uma boa escolha para aqueles com disfunção cognitiva. É muito bem tolerada e melhora um pouco a energia.

Referências:

Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938

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A principal limitação da coenzima Q10 é que existe apenas um ensaio randomizado na depressão bipolar. No entanto, há mais estudos em depressão associada a doenças clínicas, em depressão maior e em TDAH. Ao reunir todos esses dados, temos evidências que sugerem que esse é um medicamento benéfico para a depressão, incluindo o tipo bipolar.

Referências:

Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938

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Nosso último tratamento para a depressão bipolar não é, na verdade, um tratamento específico para essa condição, mas pode ajudar no sono e, possivelmente, na depressão. Trata-se do ramelteon, comercializado como Rozerem. É um medicamento para o sono de dosagem muito simples: existe apenas uma apresentação, de 8 mg à noite, sem necessidade de titulação. Ao contrário de outros medicamentos para o sono, não é uma substância controlada. O que o torna único é que, em alguns estudos, seu efeito sobre o sono melhorou com o uso prolongado, possivelmente porque regula o ritmo circadiano, já que se trata de um agonista da melatonina.

Referências:

Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899

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A maioria dos medicamentos para o sono tende a perder eficácia com o desenvolvimento de tolerância ao longo do tempo. Por isso, os pacientes ficam satisfeitos ao saber que o ramelteon não causa dependência e pode funcionar melhor com o uso a longo prazo. É importante informá-los de que o efeito é mais sutil e se desenvolve gradualmente.

Referências:

Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899

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Por que incluí o ramelteon no tratamento da depressão bipolar? O ramelteon não demonstrou eficácia na mania, mas conseguiu prevenir a depressão em um ensaio clínico de depressão bipolar. O efeito foi modesto, mas há um sinal de que pode prevenir a depressão. Com base em seus mecanismos melatoninérgicos e na sua capacidade de estabilizar os ritmos circadianos, há razões para acreditar que isso seja possível.

Referências:

Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899

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Vamos encerrar essas terapias off-label com os pontos principais. Os tratamentos de terceira linha off-label para a depressão bipolar incluem os modafinils, os ácidos graxos ômega-3, a coenzima Q10 e o ramelteon. São bem tolerados, mas têm suporte de evidências limitadas. Portanto, considere-os após o fracasso de outras opções.

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Especificamente, os modafinils são indicados para fadiga e disfunção cognitiva; o ramelteon, para depressão associada à insônia; e o ômega-3 e a coenzima Q10, para pacientes que não toleram medicamentos ou preferem uma opção mais natural.

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Próxima seção

11. Cetamina, TMS e ECT para depressão bipolar

Objetivos de aprendizagem:
Ao concluir esta atividade, o participante será capaz de:

Diferenciar os subtipos de depressão bipolar (clássica vs. atípica, com características mistas, inflamatória, vascular) e aplicar essa classificação para orientar a seleção do tratamento.
Comparar a eficácia, a tolerabilidade e as indicações clínicas apropriadas para os tratamentos de primeira linha da depressão bipolar, incluindo lítio, lamotrigina e antipsicóticos atípicos.
Identificar candidatos a tratamentos off-label e intervencionistas, como pramipexol, suplementação com hormônio tireoidiano, fototerapia, cetamina, TMS e ECT, na depressão bipolar resistente ao tratamento.

Data de publicação original: 1 de janeiro de 2026
Data de expiração: 1 de janeiro de 2029

Docente: Chris Aiken, M.D.
Editor médico: Tomás Abudarham, M.D.

Divulgações financeiras relevantes:

Nenhum dos docentes, planejadores e revisores desta atividade educacional tem relações financeiras relevantes a divulgar nos últimos 24 meses com empresas não elegíveis cujo negócio principal seja produzir, comercializar, vender, revender ou distribuir produtos de saúde utilizados por ou em pacientes.

Informações de contato: Para dúvidas sobre o conteúdo ou o acesso a esta atividade, entre em contato em support@psychopharmacologyinstitute.com

Instruções para participação e crédito:
Os participantes devem concluir a atividade on-line dentro do período de validade do crédito indicado acima.

Siga estes passos para obter crédito CME:

Veja o conteúdo educacional exigido na página deste curso.
Complete a Avaliação Pós-Atividade para fornecer o feedback necessário para fins de credenciamento contínuo e para o desenvolvimento de futuras atividades. NOTA: Completar a Avaliação Pós-Atividade após o questionário é requisito para receber o crédito obtido.
Baixe seu certificado.

Observe que as datas de conclusão dos certificados de CME e SA CME são registradas em UTC. Dependendo do seu fuso horário local, as atividades concluídas no fim do dia podem aparecer no seu certificado com a data do dia seguinte.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Declaração de credenciamento (tradução de referência): Esta atividade foi planejada e implementada de acordo com os requisitos e políticas de credenciamento do Accreditation Council for Continuing Medical Education, por meio da provisão conjunta da Medical Academy LLC e do Psychopharmacology Institute. A Medical Academy é credenciada pelo ACCME para fornecer educação médica continuada para médicos.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1.75 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Declaração de designação de créditos (tradução de referência): A Medical Academy designa esta atividade permanente para um máximo de 1.75 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Os médicos devem reivindicar apenas o crédito proporcional à extensão de sua participação na atividade.

A ANCC reconhece os créditos AMA PRA Category 1 Credit(s)™ como horas de contacto, de acordo com a seguinte equivalência: 1 CME = 1 hora de contacto. Todo o nosso conteúdo é de psicofarmacologia, pelo que as horas de farmacologia indicadas no seu certificado correspondem aos créditos atribuídos a essa atividade. O certificado indica-as numa linha própria, separada da declaração de designação de créditos.

Divulgação sobre o uso de inteligência artificial (IA):
Ferramentas de inteligência artificial (IA) podem ter sido utilizadas em etapas limitadas do desenvolvimento desta atividade (p. ex., redação ou refinamento de linguagem). A ferramenta específica, a versão e a data de uso estão documentadas internamente.
A IA não determina recomendações clínicas. Todo o conteúdo é revisado, verificado e aprovado pelos docentes e editores médicos listados, e reflete o julgamento clínico humano independente, em conformidade com os ACCME Standards for Integrity and Independence in Accredited Continuing Education.