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07. Lamotrigina para depressão bipolar

Publicado em 1 de janeiro de 2026 Data de validade da certificação: 1 de janeiro de 2029 DOI: 10.64239/PI-PT-BR-VL10007

Chris Aiken, M.D.

Assistant Professor of Psychiatry - NYU and WFU Schools of Medicine - Carlat Psychiatry Report

Pontos-chave

Siga uma titulação lenta da lamotrigina para minimizar o risco de rash cutâneo e considere a administração matinal para evitar distúrbios do sono. Caso qualquer rash apareça nos primeiros dois meses, descontinue a lamotrigina imediatamente.
Ao descontinuar a lamotrigina devido a um rash benigno, uma retitulação muito lenta iniciando com 5 mg diários pode ser possível para pacientes que se beneficiam de forma singular desse medicamento.
A lamotrigina demonstra benefícios sinérgicos quando combinada ao lítio, resultando em respostas superiores às obtidas com cada medicamento isoladamente.

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Slides e transcrição

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Bem-vindos à apresentação sobre Lamotrigina na Depressão Bipolar.

Referências:

Chris Aiken, M.D.

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Quando esse medicamento foi lançado na década de 1990 para o tratamento de convulsões, quase foi retirado do mercado, pois 1 em cada 10 pacientes desenvolvia erupções cutâneas graves. A empresa farmacêutica descobriu que era possível minimizar esse risco aumentando a dose de forma muito gradual. Assim, foram desenvolvidas diretrizes de titulação lenta, e esse é o primeiro ponto essencial sobre a lamotrigina: nunca se deve desviar dessas diretrizes, pois a erupção cutânea grave, conhecida como síndrome de Stevens-Johnson, pode ser fatal e muito frequente se a dose for aumentada mais rapidamente.

Referências:

Parker, G., & McCraw, S. (2015). The 'disconnect' between initial judgments of lamotrigine vs. its real-world effectiveness in managing bipolar disorder. A tale with wider ramifications. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(5), 345–354. https://doi.org/10.1111/acps.12427
Guberman, A. H., Besag, F. M., Brodie, M. J., Dooley, J. M., Duchowny, M. S., Pellock, J. M., Richens, A., Stern, R. S., & Trevathan, E. (1999). Lamotrigine-associated rash: Risk/benefit considerations in adults and children. Epilepsia, 40(7), 985-991. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1999.tb00807.x

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A orientação geral é iniciar com 25 mg por dia durante duas semanas, depois 50 mg por dia por mais duas semanas, em seguida 100 mg por dia, aumentando a dose a cada semana aproximadamente. A faixa terapêutica para depressão é de 50 a 200 mg. Costumo prescrever a dose toda pela manhã, pois o medicamento pode interferir um pouco no sono.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Haenen, N., Kamperman, A. M., Prodan, A., Nolen, W. A., Boks, M. P., & Wesseloo, R. (2024). The efficacy of lamotrigine in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Bipolar Disorders, 26(5), 431–441. https://doi.org/10.1111/bdi.13452

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A lamotrigina deve ser suspensa caso o paciente desenvolva qualquer tipo de erupção cutânea nos primeiros dois meses de tratamento. Erupções são bastante comuns com esse medicamento — cerca de 1 em cada 10 pessoas desenvolve erupções benignas mesmo com essa titulação lenta. Por isso, infelizmente, precisamos suspendê-la com frequência.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Parker, G., & McCraw, S. (2015). The 'disconnect' between initial judgments of lamotrigine vs. its real-world effectiveness in managing bipolar disorder. A tale with wider ramifications. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(5), 345–354. https://doi.org/10.1111/acps.12427

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Há situações em que os pacientes respondem exclusivamente à lamotrigina e dizem que não querem interrompê-la por ser o único tratamento que aliviou a depressão. Nesses casos, é possível realizar uma nova titulação. Cerca de seis estudos com mais de 100 pacientes testaram essa abordagem, utilizando uma titulação muito lenta, iniciando com 5 mg por dia e aumentando 5 mg a cada duas semanas. Leva aproximadamente três meses para atingir uma dose terapêutica. É uma estratégia raramente utilizada, mas adequada para alguns pacientes que não tiveram uma erupção grave anteriormente.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Aiken, C. B., & Orr, C. (2010). Rechallenge with lamotrigine after a rash: a prospective case series and review of the literature. Psychiatry, 7(5), 27-32.

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Como se apresenta uma erupção grave por lamotrigina? Ela envolve bolhas na pele, é elevada — portanto, não é plana —, acomete o rosto ou as mucosas orais, ou seja, a boca, os olhos e os genitais, além das palmas das mãos ou plantas dos pés, e também os lábios e a boca. Uma erupção medicamentosa típica aparece no tórax, é plana e tem aspecto rendilhado. Já uma erupção grave por lamotrigina é elevada, com relevo, com bolhas e acomete diferentes partes do corpo, associada a sinais sistêmicos como mal-estar, febre ou linfadenopatia.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Aiken, C. B., & Orr, C. (2010). Rechallenge with lamotrigine after a rash: a prospective case series and review of the literature. Psychiatry, 7(5), 27-32.

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Pacientes com erupção grave devem ser encaminhados para atendimento médico, que geralmente envolve um esquema de redução gradual de prednisona para controlar rapidamente a inflamação. Essas erupções são respostas alérgicas e inflamatórias. Caso se opte por uma nova titulação da lamotrigina, é necessário aguardar pelo menos um mês para que a erupção se resolva antes de tentar novamente.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Aiken, C. B., & Orr, C. (2010). Rechallenge with lamotrigine after a rash: a prospective case series and review of the literature. Psychiatry, 7(5), 27-32.

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Vale mencionar que a lamotrigina é aprovada apenas a partir dos 18 anos. Portanto, seu uso em adolescentes ou crianças é off-label e requer atenção especial à dosagem, pois as erupções são ainda mais frequentes nessa faixa etária. Nesse caso, consulte o PDR para seguir corretamente a titulação, que varia conforme o peso e a idade abaixo dos 18 anos.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Aiken, C. B., & Orr, C. (2010). Rechallenge with lamotrigine after a rash: a prospective case series and review of the literature. Psychiatry, 7(5), 27-32.

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Por que utilizar a lamotrigina diante de uma preocupação tão grande com erupções graves e risco de morte? Porque alguns pacientes respondem de forma única a ela e, diferentemente de quase todos os outros tratamentos para o transtorno bipolar, ela é muito bem tolerada — o que não se pode dizer da maioria dos estabilizadores de humor.

Referências:

Aiken, C. (2021, March 11). How to minimize lamotrigine's adverse effects. Psychiatric Times. https://tinyurl.com/5n97w665
Haenen, N., Kamperman, A. M., Prodan, A., Nolen, W. A., Boks, M. P., & Wesseloo, R. (2024). The efficacy of lamotrigine in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Bipolar Disorders, 26(5), 431–441. https://doi.org/10.1111/bdi.13452

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Além do problema das erupções, pode-se observar cefaleia. Em doses mais elevadas, podem surgir dificuldades cognitivas, como problemas para encontrar palavras. Também podem ocorrer sonhos vívidos e alguma náusea, mas os efeitos colaterais são bastante raros e leves. Neste slide, apresento algumas estratégias para manejá-los, como o uso de formulações de liberação prolongada ou comprimidos de dissolução oral.

Referências:

Bowden, C. L., Asnis, G. M., Ginsberg, L. D., Bentley, B., Leadbetter, R., & White, R. (2004). Safety and tolerability of lamotrigine for bipolar disorder. Drug Safety, 27(3), 173-184. https://doi.org/10.2165/00002018-200427030-00002

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É importante conhecer os dados de eficácia desse medicamento. Durante muitos anos, psiquiatras questionaram se a lamotrigina realmente tratava a depressão bipolar, o que remete a um grande equívoco ocorrido durante seu desenvolvimento clínico. Quando a Bristol Myers Squibb tentou demonstrar a eficácia da lamotrigina na depressão bipolar, realizou estudos de cinco semanas. Como a titulação do medicamento leva quatro semanas, não havia tempo suficiente para observar eficácia em apenas cinco semanas. Esses estudos foram um fracasso notório e o medicamento não obteve aprovação para o tratamento agudo da depressão bipolar.

Referências:

Parker, G., & McCraw, S. (2015). The 'disconnect' between initial judgments of lamotrigine vs. its real-world effectiveness in managing bipolar disorder. A tale with wider ramifications. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(5), 345–354. https://doi.org/10.1111/acps.12427

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Alguns psiquiatras, entre eles Richard Weisler, convenceram a empresa de que havia algo de valor nesse medicamento e que os estudos deveriam ter maior duração. Ele persuadiu a empresa a conduzir um estudo de um a dois anos para demonstrar sua eficácia a longo prazo. A aposta valeu a pena: ao longo desses dois anos, a lamotrigina reduziu em 50% o tempo até a recaída, ou seja, o surgimento de um novo episódio.

Referências:

Parker, G., & McCraw, S. (2015). The 'disconnect' between initial judgments of lamotrigine vs. its real-world effectiveness in managing bipolar disorder. A tale with wider ramifications. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(5), 345–354. https://doi.org/10.1111/acps.12427

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Portanto, é possível informar aos pacientes que, mesmo tomando lamotrigina, ainda podem ter episódios depressivos, mas com muito menos frequência — geralmente cerca da metade em comparação a quem não usa o medicamento. Isso é fundamental ao avaliar seus benefícios, pois não se deve suspender a lamotrigina apenas porque surgiu um novo episódio depressivo. Sua principal função é reduzir a frequência dos episódios. Assim, ela foi aprovada para a prevenção de novos episódios no transtorno bipolar, sendo eficaz tanto no tipo I quanto no tipo II.

Referências:

Parker, G., & McCraw, S. (2015). The 'disconnect' between initial judgments of lamotrigine vs. its real-world effectiveness in managing bipolar disorder. A tale with wider ramifications. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(5), 345–354. https://doi.org/10.1111/acps.12427
Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Beaulieu, S., Alda, M., O'Donovan, C., MacQueen, G., McIntyre, R. S., Sharma, V., Persad, E., Young, L. T., & Ravindran, A. V. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609

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Posteriormente, descobriu-se que a lamotrigina apresenta benefícios sinérgicos com o lítio — o uso combinado dos dois proporcionava respostas ainda melhores do que cada um isoladamente. Por fim, na última década, confirmou-se que a lamotrigina de fato trata a depressão bipolar, com base em estudos financiados de forma independente, ou seja, sem recursos da empresa farmacêutica, que testaram o medicamento por períodos mais longos, como três meses. Esses estudos demonstraram que ele trata a depressão bipolar, porém com ação mais lenta — essa é sua principal limitação. O efeito leva de 6 a 12 semanas para se manifestar, enquanto muitos outros tratamentos discutidos nesta série, como o lítio e os antipsicóticos, costumam agir em duas a quatro semanas.

Referências:

Haenen, N., Kamperman, A. M., Prodan, A., Nolen, W. A., Boks, M. P., & Wesseloo, R. (2024). The efficacy of lamotrigine in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Bipolar Disorders, 26(5), 431–441. https://doi.org/10.1111/bdi.13452
van der Loos, M. L., Mulder, P. G., Hartong, E. G., Blom, M. B., Vergouwen, A. C., de Keyzer, H. J., Notten, P. J., Luteijn, M. L., Timmermans, M. A., Vieta, E., Nolen, W. A., & LamLit Study Group. (2009). Efficacy and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 70(2), 223–231. https://doi.org/10.4088/jcp.08m04152

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Como aplicar tudo isso na prática? Oferecendo aos pacientes um conjunto razoável de opções. É possível dizer: tenho dois tratamentos para a depressão bipolar. Um deles age mais lentamente, mas tem poucos efeitos colaterais. O outro age mais rapidamente, talvez em uma ou duas semanas — pode ser um antipsicótico, como a lumateperona ou a lurasidona, por exemplo —, mas traz mais efeitos colaterais. Envolva os pacientes na decisão, pois quando eles participam da escolha, tendem a responder melhor ao tratamento.

Referências:

Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Beaulieu, S., Alda, M., O'Donovan, C., MacQueen, G., McIntyre, R. S., Sharma, V., Persad, E., Young, L. T., & Ravindran, A. V. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609

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Vamos resumir os pontos principais sobre a lamotrigina. A lamotrigina tem aprovação da FDA para adultos na prevenção de novos episódios no transtorno bipolar. Ela também trata a depressão bipolar aguda, mas não trata a mania aguda. Seu principal benefício é a boa tolerabilidade, sendo uma boa opção para pacientes com transtorno bipolar tipo II e temperamento ciclotímico.

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As principais limitações da lamotrigina são o início de ação lento e o risco de erupção cutânea grave, conhecida como síndrome de Stevens-Johnson. Esse risco é de aproximadamente 1 em 3.000, mas ainda assim é necessário suspender o medicamento caso o paciente apresente qualquer alteração cutânea ou erupção nos primeiros dois meses de tratamento.

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Próxima seção

08. Antipsicóticos de segunda geração para depressão bipolar

Objetivos de aprendizagem:
Ao concluir esta atividade, o participante será capaz de:

Diferenciar os subtipos de depressão bipolar (clássica vs. atípica, com características mistas, inflamatória, vascular) e aplicar essa classificação para orientar a seleção do tratamento.
Comparar a eficácia, a tolerabilidade e as indicações clínicas apropriadas para os tratamentos de primeira linha da depressão bipolar, incluindo lítio, lamotrigina e antipsicóticos atípicos.
Identificar candidatos a tratamentos off-label e intervencionistas, como pramipexol, suplementação com hormônio tireoidiano, fototerapia, cetamina, TMS e ECT, na depressão bipolar resistente ao tratamento.

Data de publicação original: 1 de janeiro de 2026
Data de expiração: 1 de janeiro de 2029

Docente: Chris Aiken, M.D.
Editor médico: Tomás Abudarham, M.D.

Divulgações financeiras relevantes:

Nenhum dos docentes, planejadores e revisores desta atividade educacional tem relações financeiras relevantes a divulgar nos últimos 24 meses com empresas não elegíveis cujo negócio principal seja produzir, comercializar, vender, revender ou distribuir produtos de saúde utilizados por ou em pacientes.

Informações de contato: Para dúvidas sobre o conteúdo ou o acesso a esta atividade, entre em contato em support@psychopharmacologyinstitute.com

Instruções para participação e crédito:
Os participantes devem concluir a atividade on-line dentro do período de validade do crédito indicado acima.

Siga estes passos para obter crédito CME:

Veja o conteúdo educacional exigido na página deste curso.
Complete a Avaliação Pós-Atividade para fornecer o feedback necessário para fins de credenciamento contínuo e para o desenvolvimento de futuras atividades. NOTA: Completar a Avaliação Pós-Atividade após o questionário é requisito para receber o crédito obtido.
Baixe seu certificado.

Observe que as datas de conclusão dos certificados de CME e SA CME são registradas em UTC. Dependendo do seu fuso horário local, as atividades concluídas no fim do dia podem aparecer no seu certificado com a data do dia seguinte.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Declaração de credenciamento (tradução de referência): Esta atividade foi planejada e implementada de acordo com os requisitos e políticas de credenciamento do Accreditation Council for Continuing Medical Education, por meio da provisão conjunta da Medical Academy LLC e do Psychopharmacology Institute. A Medical Academy é credenciada pelo ACCME para fornecer educação médica continuada para médicos.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1.75 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Declaração de designação de créditos (tradução de referência): A Medical Academy designa esta atividade permanente para um máximo de 1.75 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Os médicos devem reivindicar apenas o crédito proporcional à extensão de sua participação na atividade.

A ANCC reconhece os créditos AMA PRA Category 1 Credit(s)™ como horas de contacto, de acordo com a seguinte equivalência: 1 CME = 1 hora de contacto. Todo o nosso conteúdo é de psicofarmacologia, pelo que as horas de farmacologia indicadas no seu certificado correspondem aos créditos atribuídos a essa atividade. O certificado indica-as numa linha própria, separada da declaração de designação de créditos.

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