Slides e transcrição
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Bem-vindos a Antipsicóticos Atípicos para a Depressão Bipolar.
Referências:
- Chris Aiken, M.D.
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Existem cinco antipsicóticos atípicos ou de segunda geração aprovados para o tratamento da depressão bipolar, e possivelmente um sexto com eficácia. Quando digo tratamento, refiro-me à aprovação pela FDA. A mensagem central desta aula é que a maioria dos antipsicóticos disponíveis não é eficaz para a depressão. Na verdade, por que razão esperaríamos que fossem? Bloquear a dopamina não é uma forma de tratar a depressão. E esse facto diz-nos algo sobre o mecanismo de ação destes medicamentos: tendem a ser eficazes para a depressão em doses mais baixas, onde o bloqueio dopaminérgico é menor.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
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Não compreendemos exatamente como funcionam. Podem estar a potenciar a transmissão dopaminérgica D3 ou outras vias serotoninérgicas. Não sabemos ao certo. Mas os mecanismos propostos são diferentes para cada um deles, e isso é importante, pois significa que um doente pode responder a um fármaco sem responder a outro.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
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Assim como nem todos os antipsicóticos tratam a depressão bipolar, também não tratam todos a mania. Alguns, como a brexpiprazole, falharam em grandes ensaios clínicos para a mania, e outros ainda não foram testados para essa indicação. Portanto, não devemos assumir que estes fármacos são úteis para a mania. E, infelizmente, muitos dos aprovados pela FDA para a depressão bipolar não têm aprovação para a mania. Apenas dois têm aprovação para ambos os estados de humor: a quetiapina e a cariprazina.
Referências:
- Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
- Vieta, E., Sachs, G., Chang, D., Hellsten, J., Brewer, C., Peters-Strickland, T., & Hefting, N. (2021). Two randomized, double-blind, placebo-controlled trials and one open-label, long-term trial of brexpiprazole for the acute treatment of bipolar mania. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 971–982. https://doi.org/10.1177/0269881120985102
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A asenapina não tem aprovação da FDA para a depressão bipolar, mas há dois aspetos favoráveis nesse contexto. Por um lado, demonstrou prevenir a depressão bipolar num grande ensaio controlado. Por outro, num ensaio aleatorizado de pequena dimensão, mostrou eficácia no tratamento da depressão bipolar. Existe, portanto, algum potencial. Se todas as outras opções falharam ou causaram problemas, a asenapina é uma alternativa a considerar. Além disso, trata a mania em estados mistos. Será útil para alguns doentes, mas definitivamente não é a primeira escolha.
Referências:
- Szegedi, A., Durgam, S., Mackle, M., Yu, S. Y., Wu, X., Mathews, M., & Landbloom, R. P. (2018). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of asenapine maintenance therapy in adults with an acute manic or mixed episode associated with bipolar I disorder. The American Journal of Psychiatry, 175(1), 71-79. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2017.16040419
- El-Mallakh, R. S., Nuss, S., Gao, D., Gao, Y., Ahmad, S. C., Schrodt, C., & Adler, C. (2020). Asenapine in the treatment of bipolar depression. Psychopharmacology Bulletin, 50(1), 8-18. https://doi.org/10.64719/pb.4597
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Qual destes seria a primeira escolha? Não é uma decisão simples, pois cada fármaco tem as suas particularidades. Se o doente apresentar ansiedade intensa e insónia — o que é frequente — a quetiapina, ou Seroquel, provavelmente oferecerá os efeitos mais marcados, pois, ao contrário dos outros antipsicóticos, melhora o sono.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
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Poderia pensar-se que todos melhoram o sono, afinal são todos sedativos. Mas apenas a quetiapina, nesta lista, melhora também a qualidade do sono, o que faz uma diferença mais significativa na vida dos doentes. Além disso, a quetiapina tem efeitos ansiolíticos únicos, comprovados em ensaios controlados, tanto na perturbação bipolar como na perturbação de ansiedade generalizada, onde esteve perto de obter aprovação da FDA. Os dados demonstravam eficácia na ansiedade generalizada, mas a aprovação não foi concedida. A FDA considerou, com razão, que este fármaco tem demasiados efeitos adversos e riscos para justificar o seu uso generalizado em doentes ansiosos. Não queremos que todas as pessoas com ansiedade tomem quetiapina. Mas para a ansiedade associada à perturbação bipolar, que é de difícil tratamento, a quetiapina é uma boa opção.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Hirschfeld, R. M., Weisler, R. H., Raines, S. R., Macfadden, W., & BOLDER Study Group. (2006). Quetiapine in the treatment of anxiety in patients with bipolar I or II depression: A secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(3), 355–362. https://doi.org/10.4088/jcp.v67n0304
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No entanto, pode haver razões para não começar com a quetiapina: é extremamente sedativa para alguns doentes e apresenta maior risco de aumento de peso. Estes problemas de tolerabilidade dão-me alguma hesitação. Num estudo com doentes que recorreram ao serviço de urgência por efeitos adversos de medicação psiquiátrica, a quetiapina foi um dos fármacos mais frequentemente implicados. Alguns doentes sofreram quedas por hipotensão, e outros foram muito afetados pela fadiga intensa.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Hampton, L. M., Daubresse, M., Chang, H. Y., Alexander, G. C., & Budnitz, D. S. (2014). Emergency department visits by adults for psychiatric medication adverse events. JAMA Psychiatry, 71(9), 1006–1014. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.436
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Se a tolerabilidade for uma preocupação maior, a lurasidona ou a lumateperona podem ser melhores opções de primeira linha. A lurasidona tem um perfil metabólico e de aumento de peso relativamente favorável, mas apresenta maior risco de acatisia — essa sensação de inquietação e agitação que é muito perturbadora para muitos doentes. A lumateperona é relativamente bem tolerada dentro desta classe. O seu principal efeito adverso é a sedação, que não é tão problemática se o medicamento for tomado à noite. A lumateperona tem baixas taxas de acatisia e aumento de peso. Uma nota prática: o Prontuário indica que se deve iniciar com 42 mg por dia, que é a dose terapêutica. Com a experiência acumulada desde o seu lançamento, aprendemos que é preferível começar com doses mais baixas, e já existem formas farmacêuticas de menor dosagem para o permitir.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Peng, H., Yan, K., Liu, S., Li, X., Wang, X., Peng, P., Li, X., Wu, M., Xu, H., Wu, Q., Liu, T., & Li, Z. (2024). Efficacy and safety of lumateperone for bipolar depression and schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 27(11), pyae052. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyae052
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E a cariprazina. A cariprazina é um fármaco muito versátil dentro desta classe, pois trata tanto a depressão como a mania, e é relativamente bem tolerada. Então, por que razão não escolhê-la sempre? Porque pode ser menos eficaz do que as restantes; apresenta o menor tamanho de efeito.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Earley, W. R., Burgess, M. V., Khan, B., Rekeda, L., Suppes, T., Tohen, M., & Calabrese, J. R. (2020). Efficacy and safety of cariprazine in bipolar I depression: A double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Bipolar Disorders, 22(4), 372–384. https://doi.org/10.1111/bdi.12852
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Temos ainda a combinação olanzapina-fluoxetina. Esta é a única em que o antipsicótico apenas demonstrou eficácia em associação com o antidepressivo, pelo que têm de ser usados em conjunto. Há razões para usar a fluoxetina além da aprovação da FDA nessa combinação: a fluoxetina pode ajudar a atenuar o aumento de peso, que é o maior risco da olanzapina e o motivo pelo qual muitos evitam esta combinação, dado o seu elevado risco de problemas metabólicos e aumento de peso. Não deve ser a primeira escolha, mas também não deve ser completamente descartada, pois pode ser muito eficaz na depressão bipolar. Tem um bom tamanho de efeito e há doentes em quem pode transformar positivamente a vida. E verão doentes que não ganham peso com ela.
Referências:
- Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O'Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
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Devemos abandonar alguns dos nossos preconceitos sobre estes medicamentos. Nem todos ganham peso com a olanzapina. Apenas cerca de 50% dos doentes têm um aumento de peso significativo — o que é muito, mas tenho doentes que me dizem que não ganham peso com a olanzapina e que gostariam de engordar um pouco. Portanto, não é um efeito universal. Depende muito da interação entre a genética do doente e o medicamento.
Referências:
- Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O'Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
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Em resumo, o número de antipsicóticos eficazes para a depressão bipolar é limitado. Atuam rapidamente, em cerca de duas semanas, podendo aguardar-se até quatro semanas para observar o efeito completo. E, infelizmente, apenas alguns são úteis na prevenção e no tratamento da mania.
Referências:
- Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
- Ramadan, S., Tay, L., Kaur, H., Parrish, T., Abdelmoteleb, S., Totlani, J., … & IsHak, W. W. (2025). Bipolar disorder: Systematic review of approved psychiatric medications (2008–2024) and pipeline Phase-3 medications. Journal of Affective Disorders, 119778. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.119778
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Outro problema com os antipsicóticos são os problemas de tolerabilidade presentes na maioria deles, seja aumento de peso, sedação, hipotensão, acatisia ou vários problemas musculares como sintomas extrapiramidais e rigidez, ou, com o uso prolongado, discinesia tardia.
Referências:
- Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O'Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
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A discinesia tardia é surpreendentemente frequente mesmo com esta nova geração de antipsicóticos. Ocorre a uma taxa de 3% a 6% por ano, com maior risco em pessoas com mais de 50 anos. Somando esses valores, significa que, após cerca de 10 anos de tratamento com um antipsicótico, o risco de desenvolver discinesia tardia é de 25%. Trata-se de um risco sério, que me leva a querer evitar estes medicamentos sempre que existam outras alternativas.
Referências:
- Correll, C. U., Detraux, J., De Lepeleire, J., & De Hert, M. (2015). Effects of antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers on risk for physical diseases in people with schizophrenia, depression and bipolar disorder. World Psychiatry, 14(2), 119–136. https://doi.org/10.1002/wps.20204
- Aquino, C. C., & Lang, A. E. (2014). Tardive dyskinesia syndromes: current concepts. Parkinsonism & Related Disorders, 20(Suppl 1), S113-S117. https://doi.org/10.1016/S1353-8020(13)70028-2
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Existem alguns efeitos adversos que me levariam a suspender o antipsicótico nas perturbações do humor. Na esquizofrenia, por vezes é necessário mantê-lo. Mas nas perturbações do humor temos outras opções, pelo que podemos suspender o antipsicótico se o doente desenvolver hiperprolactinemia, que pode causar ingurgitamento mamário, aumentar o risco de cancro e provocar disfunção sexual. A hiperprolactinemia pode ser tratada com, por exemplo, bromocriptina 2,5 mg. A metformina também a melhora ligeiramente, mas é difícil de tratar. Pode, portanto, ser necessário suspender o fármaco.
Referências:
- Lu, Z., Sun, Y., Zhang, Y., Chen, Y., Guo, L., Liao, Y., Kang, Z., Feng, X., & Yue, W. (2022). Pharmacological treatment strategies for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 12(1), 267. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02027-4
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Por fim, seria necessário descontinuar o antipsicótico se o doente desenvolver diabetes. Isso leva-nos aos efeitos adversos metabólicos, frequentes com muitos destes fármacos, particularmente a quetiapina e a olanzapina. Existem várias estratégias, desde as mais simples às mais intensivas, como as injeções de agonistas GLP-1 para o aumento de peso induzido por antipsicóticos. Gosto de começar com probióticos e ómega-3. Ambos demonstraram prevenir efeitos metabólicos em ensaios controlados e ambos beneficiam a depressão bipolar. São, portanto, bons pontos de partida.
Referências:
- Xu, F., Fan, W., Wang, W., Tang, W., Yang, F., Zhang, Y., Cai, J., Song, L., & Zhang, C. (2019). Effects of omega-3 fatty acids on metabolic syndrome in patients with schizophrenia: a 12-week randomized placebo-controlled trial. Psychopharmacology, 236(4), 1273–1279. https://doi.org/10.1007/s00213-018-5136-9
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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A melatonina ajuda a reduzir ligeiramente o aumento de peso associado aos antipsicóticos, com base em alguns ensaios controlados. É também uma das razões pelas quais sabemos que as pessoas têm menos aumento de peso e menos problemas metabólicos quando dormem bem à noite e em escuridão, permitindo maior produção de melatonina no cérebro — mas a suplementação também ajuda.
Referências:
- Romo-Nava, F., Alvarez-Icaza González, D., Fresán-Orellana, A., Saracco Alvarez, R., Becerra-Palars, C., Moreno, J., Ontiveros Uribe, M. P., Berlanga, C., Heinze, G., & Buijs, R. M. (2014). Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial. Bipolar Disorders, 16(4), 410–421. https://doi.org/10.1111/bdi.12196
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Passando a abordagens mais farmacológicas, começo com a metformina. A metformina é mais eficaz quando iniciada precocemente, antes que o aumento de peso se torne difícil de controlar. Para isso, peço ao doente que registe o seu peso de forma rigorosa — nu, de manhã, na mesma balança, após urinar e antes do pequeno-almoço. Assim, obtemos um peso estável antes de iniciar o medicamento e um mês depois. Se o doente ganhou 5% ou mais do seu peso nesse período de um mês, sabemos que está em alto risco de continuar a ganhar peso, e pode ser conveniente iniciar a metformina para prevenir esse problema.
Referências:
- Carolan, A., Hynes-Ryan, C., Agarwal, S. M., Bourke, R., Cullen, W., Gaughran, F., Hahn, M. K., Krivoy, A., Lally, J., Leucht, S., Lyne, J., McCutcheon, R. A., Norton, M. J., O'Connor, K., Perry, B. I., Pillinger, T., Shiers, D., Siskind, D., Thompson, A., O'Shea, D., Keating, D., & O'Donoghue, B. (2025). Metformin for the prevention of antipsychotic-induced weight gain: Guideline development and consensus validation. Schizophrenia Bulletin, 51(5), 1193-1205. https://doi.org/10.1093/schbul/sbae205
- Stogios, N., Smith, E., Bowden, S., Tran, K. T., Lee, J., Bhat, V., Chintoh, A., Remington, G., Gerretsen, P., & Graff-Guerrero, A. (2022). Metabolic adverse effects of off-label use of second-generation antipsychotics in the adult population: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 47(3), 664-672. https://doi.org/10.1038/s41386-021-01163-7
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Os agonistas GLP-1 são mais úteis quando o aumento de peso já está fora de controlo. De facto, não os recomendaria a menos que o IMC do doente seja igual ou superior a 30, ou a partir de 27 se existirem complicações médicas da obesidade, como hipertensão ou dislipidemia. Estas são as diretrizes da FDA e eu seguiria essas recomendações, pois estes medicamentos têm os seus riscos. Os GLP-1 são úteis e têm um bom perfil de risco quando a obesidade é um problema sério. Apresentam também potenciais benefícios na adição e na cognição.
Referências:
- Jacobson, S., Margolese, N., & Margolese, H. C. (2025). GLP-1 receptor agonists as a novel solution for antipsychotic-induced weight gain in severe and persistent mental illness. Canadian Journal of Psychiatry, 70, 7067437251386626. Advance online publication. https://doi.org/10.1177/07067437251386626
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E depois há o topiramato, útil para várias comorbilidades frequentemente associadas à perturbação bipolar, como o TOC, o TEPT, as perturbações por uso de substâncias e a bulimia. Tem, portanto, o seu papel e é bastante eficaz na redução de peso. Geralmente, o efeito mantém-se durante cerca de 6 a 12 meses, após os quais não se observam mais benefícios.
Referências:
- Guille, C., Grant, J. E., & Vytopil, M. (2002). Clinical outcome of adjunctive topiramate treatment in a sample of patients with bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 26(2), 363–367. https://doi.org/10.1016/S0278-5846(01)00278-0
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Vamos encerrar com os pontos-chave. Apenas um número reduzido de antipsicóticos trata a depressão bipolar: a cariprazina, a lumateperona, a lurasidona, a combinação olanzapina-fluoxetina e a quetiapina. E apenas dois têm efeitos antimaníacos — a cariprazina e a quetiapina. Entre eles, a quetiapina destaca-se pelos benefícios na ansiedade e na insónia, enquanto a lumateperona e a lurasidona se distinguem pela sua tolerabilidade relativa.
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Os antipsicóticos devem ser reservados preferencialmente para uso a curto prazo, cerca de seis meses, devido aos riscos a longo prazo de discinesia tardia e síndrome metabólica.
