Slides e transcrição
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Bem-vindos a Tratamentos Adjuvantes para a Depressão Bipolar: Pramipexol, Tireoide e Fototerapia. Todos esses tratamentos são off-label, portanto geralmente não são de primeira linha, mas são tratamentos bem estabelecidos com ensaios clínicos randomizados controlados.
Referências:
- Chris Aiken, M.D.
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Vamos começar com o pramipexol, que é um agonista dopaminérgico D3. Há pequenos ensaios controlados tanto na depressão unipolar quanto na bipolar, o que o torna uma boa opção quando o diagnóstico ainda não está claro. Existem alguns relatos de mania associados ao seu uso, mas, de modo geral, os ensaios demonstram um baixo risco de mania.
Referências:
- Tundo, A., Betro', S., de Filippis, R., Marchetti, F., Nacca, D., Necci, R., & Iommi, M. (2023). Pramipexole augmentation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression in the real world: A systematic review and meta-analysis. Life, 13(4), 1043. https://doi.org/10.3390/life13041043
- Goldberg, J. F., Burdick, K. E., & Endick, C. J. (2004). Preliminary randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment‑resistant bipolar depression. American Journal of Psychiatry, 161(3), 564–566. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.161.3.564
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O que nos preocupa, na verdade, é a síndrome de desregulação hedônica, na qual os pacientes realizam atividades prazerosas de forma compulsiva. O exemplo mais típico é o jogo compulsivo, mas também pode ocorrer masturbação compulsiva ou compulsão alimentar. O que é interessante nessa síndrome é que ela não envolve outros sintomas maníacos. Trata-se apenas de comportamentos compulsivos, sem pensamentos acelerados, redução do sono ou hiperatividade associados.
Referências:
- Tundo, A., Betro', S., de Filippis, R., Marchetti, F., Nacca, D., Necci, R., & Iommi, M. (2023). Pramipexole augmentation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression in the real world: A systematic review and meta-analysis. Life, 13(4), 1043. https://doi.org/10.3390/life13041043
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O pramipexol também apresenta um risco raro de alucinações. Estima-se que esse risco seja de aproximadamente 1 em 200 pacientes, sendo mais frequente em doses mais altas. Já o risco de desregulação hedônica é de cerca de 1% a 3%. Portanto, ambos os riscos são bastante baixos. Em contrapartida, uma vantagem importante do pramipexol é a ausência de efeitos colaterais significativos que costumem ser inaceitáveis para os pacientes.
Referências:
- Tundo, A., Betro', S., de Filippis, R., Marchetti, F., Nacca, D., Necci, R., & Iommi, M. (2023). Pramipexole augmentation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression in the real world: A systematic review and meta-analysis. Life, 13(4), 1043. https://doi.org/10.3390/life13041043
- Browning, M., et al. (2025). Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK. The Lancet Psychiatry, 12(8), 579-589. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(25)00001-0
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Pode causar sedação, mas como é administrado à noite, isso raramente é um problema. Também pode causar náuseas, o que se contorna com um aumento gradual da dose. A dose-alvo é de 1 a 3 mg à noite, sendo que, em média, 1,5 mg funciona bem. Pacientes com alto grau de resistência ao tratamento tendem a necessitar de doses mais altas, como 2 a 3 mg. Iniciamos com uma dose muito baixa, em torno de 0,125 mg à noite, e aumentamos na mesma proporção a cada cinco a sete dias.
Referências:
- Tundo, A., Betro', S., de Filippis, R., Marchetti, F., Nacca, D., Necci, R., & Iommi, M. (2023). Pramipexole augmentation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression in the real world: A systematic review and meta-analysis. Life, 13(4), 1043. https://doi.org/10.3390/life13041043
- Goldberg, J. F., Burdick, K. E., & Endick, C. J. (2004). Preliminary randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment‑resistant bipolar depression. American Journal of Psychiatry, 161(3), 564–566. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.161.3.564
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O pramipexol possui um mecanismo de ação que sabemos ser eficaz para sintomas-chave como a anedonia, e funciona bem na depressão inflamatória, que é comum no transtorno bipolar.
Referências:
- Tundo, A., Betro', S., de Filippis, R., Marchetti, F., Nacca, D., Necci, R., & Iommi, M. (2023). Pramipexole augmentation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression in the real world: A systematic review and meta-analysis. Life, 13(4), 1043. https://doi.org/10.3390/life13041043
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O próximo tratamento é a tireoide, utilizada para depressão desde a década de 1930. No transtorno bipolar, ela atua especificamente em casos resistentes ao tratamento e pode também ser eficaz na ciclagem rápida. Nos estudos em transtornos do humor, quando os pacientes respondem à tireoide, os níveis de ansiedade diminuem e os sintomas maníacos também reduzem. Portanto, não a considerem como um estimulante; ela age mais como um estabilizador no transtorno bipolar. No entanto, é utilizada como augmentação, e não como estabilizador de humor primário.
Referências:
- Seshadri, A., Sundaresh, V., Prokop, L. J., & Singh, B. (2022). Thyroid hormone augmentation for bipolar disorder: A systematic review. Brain Sciences, 12(11), 1540. https://doi.org/10.3390/brainsci12111540
- Parikh, S. V., & Sienaert, P. (2023). Triiodothyronine augmentation in resistant depression: Update on clinical use and mechanism of action. Primary Care Companion for CNS Disorders, 27(1), 24cr03822. https://tinyurl.com/329f9dae
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A dosagem da tireoide é bastante peculiar, pois a teoria é que o cérebro de algumas pessoas com transtornos do humor é resistente aos seus efeitos. Esses pacientes apresentam níveis circulantes normais de tireoide no sangue, mas não obtêm os efeitos no cérebro. Nesse caso, administramos doses suprafisiológicas de tireoide para alcançar esses efeitos cerebrais. Para isso, utilizamos a triiodotironina, ou seja, T3 ou Cytomel, pois essa é a forma de tireoide mais ativa no cérebro e a mais utilizada nos ensaios clínicos.
Referências:
- Seshadri, A., Sundaresh, V., Prokop, L. J., & Singh, B. (2022). Thyroid hormone augmentation for bipolar disorder: A systematic review. Brain Sciences, 12(11), 1540. https://doi.org/10.3390/brainsci12111540
- Parikh, S. V., & Sienaert, P. (2023). Triiodothyronine augmentation in resistant depression: Update on clinical use and mechanism of action. Primary Care Companion for CNS Disorders, 27(1), 24cr03822. https://tinyurl.com/329f9dae
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Este slide mostra como realizar a dosagem, iniciando com 25 mcg por dia e aumentando na mesma proporção a cada semana, até um máximo de 150 mcg. O que se busca com essa titulação é monitorar sintomas de excesso de tireoide, como taquicardia, sensação de calor, sudorese, cefaleia, agitação ou ansiedade. Se esses sintomas aparecerem, significa que a dose está alta demais. Na ausência desses sintomas, a titulação pode continuar, pois o medicamento é bem tolerado. O objetivo é administrar o suficiente para obter algum efeito, sem causar sintomas de hipertireoidismo.
Referências:
- Seshadri, A., Sundaresh, V., Prokop, L. J., & Singh, B. (2022). Thyroid hormone augmentation for bipolar disorder: A systematic review. Brain Sciences, 12(11), 1540. https://doi.org/10.3390/brainsci12111540
- Kelly, T., & Lieberman, D. Z. (2009). The use of triiodothyronine as an augmentation agent in treatment-resistant bipolar II and bipolar disorder NOS. Journal of Affective Disorders, 116(3), 222-226. https://doi.org/10.1016/j.jad.2008.12.010
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Existem alguns riscos a longo prazo, que considero teóricos, pois não se manifestaram nos ensaios com transtornos do humor. Isso pode ocorrer porque o metabolismo da tireoide é diferente em pessoas com depressão. Esses riscos incluem a redução da densidade mineral óssea, portanto pode ser prudente garantir que o paciente realize esse monitoramento com seu médico de atenção primária caso permaneça em uso prolongado. Também existe o risco de arritmias cardíacas.
Referências:
- Seshadri, A., Sundaresh, V., Prokop, L. J., & Singh, B. (2022). Thyroid hormone augmentation for bipolar disorder: A systematic review. Brain Sciences, 12(11), 1540. https://doi.org/10.3390/brainsci12111540
- Kelly, T., & Lieberman, D. Z. (2009). The use of triiodothyronine as an augmentation agent in treatment-resistant bipolar II and bipolar disorder NOS. Journal of Affective Disorders, 116(3), 222-226. https://doi.org/10.1016/j.jad.2008.12.010
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Fora isso, é uma opção bem tolerada. A mensagem principal aqui é que a dose deve ser ajustada com base nos efeitos clínicos, e não nos exames laboratoriais. Alguns livros recomendam que, se o TSH cair abaixo de 0,5, provavelmente já se administrou o suficiente ou até em excesso, e não se deve aumentar mais a dose. Não temos certeza absoluta disso, mas é uma boa diretriz. Portanto, monitoramos os exames laboratoriais como boa prática clínica.
Referências:
- Tundo, A., Betro', S., de Filippis, R., Marchetti, F., Nacca, D., Necci, R., & Iommi, M. (2023). Pramipexole augmentation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression in the real world: A systematic review and meta-analysis. Life, 13(4), 1043. https://doi.org/10.3390/life13041043
- Parikh, S. V., & Sienaert, P. (2023). Triiodothyronine augmentation in resistant depression: Update on clinical use and mechanism of action. Primary Care Companion for CNS Disorders, 27(1), 24cr03822. https://tinyurl.com/329f9dae
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A próxima terapia off-label apresenta um grande tamanho de efeito na depressão bipolar: a fototerapia. Há cerca de três ensaios clínicos randomizados que comprovam sua eficácia, e eles a utilizaram independentemente da estação do ano. Por quê? Minha hipótese é que pessoas com transtorno bipolar apresentam um ritmo circadiano alterado, um relógio biológico desregulado. Por isso, são mais responsivas a esse estímulo extra de luz pela manhã e precisam de um sinal mais intenso para regular esse ritmo circadiano. Portanto, necessitam dessa exposição intensa de luz pela manhã mesmo no verão e, da mesma forma, precisam de escuridão à noite. Isso nos diz algo importante sobre como utilizar a fototerapia: aplique-a apenas pela manhã ou no início da tarde. Não a utilize após as 14h, pois isso pode inverter o ritmo circadiano de forma inadequada, causando mania, depressão e insônia.
Referências:
- Lam, R. W., Teng, M. Y., Jung, Y. E., Evans, V. C., Gottlieb, J. F., Chakrabarty, T., Michalak, E. E., Murphy, J. K., Yatham, L. N., & Sit, D. K. (2020). Light therapy for patients with bipolar depression: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Journal of Psychiatry, 65(5), 290–300. https://doi.org/10.1177/0706743719892471
- Takeshima, M., Utsumi, T., Aoki, Y., Wang, Z., Suzuki, M., Okajima, I., Watanabe, N., Watanabe, K., & Takaesu, Y. (2020). Efficacy and safety of bright light therapy for manic and depressive symptoms in patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 74(4), 247–256. https://doi.org/10.1111/pcn.12976
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Em geral, aumentamos a dose mais lentamente no transtorno bipolar do que no unipolar, pois há uma preocupação maior com o risco de induzir mania com a caixa de luz. Isso é controverso e teórico; não parece ocorrer nos ensaios controlados, e se surgir alguma hipomania, ela parece ser controlável simplesmente reduzindo a dose. Portanto, se o paciente ficar agitado com 30 minutos diários de luz, reduz-se para 15 minutos por dia. A fototerapia é eficaz na depressão bipolar, e é importante enfatizar isso, pois os pacientes tendem a subestimá-la.
Referências:
- Lam, R. W., Teng, M. Y., Jung, Y. E., Evans, V. C., Gottlieb, J. F., Chakrabarty, T., Michalak, E. E., Murphy, J. K., Yatham, L. N., & Sit, D. K. (2020). Light therapy for patients with bipolar depression: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Journal of Psychiatry, 65(5), 290–300. https://doi.org/10.1177/0706743719892471
- Takeshima, M., Utsumi, T., Aoki, Y., Wang, Z., Suzuki, M., Okajima, I., Watanabe, N., Watanabe, K., & Takaesu, Y. (2020). Efficacy and safety of bright light therapy for manic and depressive symptoms in patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 74(4), 247–256. https://doi.org/10.1111/pcn.12976
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A dose-alvo é de 30 a 60 minutos por dia, sendo que alguns estudos mostram melhor eficácia com 60 minutos diários. A titulação é feita lentamente, aumentando cerca de 15 minutos por semana, o que significa que leva aproximadamente um mês para atingir a dose plena. A fototerapia é geralmente bem tolerada.
Referências:
- Lam, R. W., Teng, M. Y., Jung, Y. E., Evans, V. C., Gottlieb, J. F., Chakrabarty, T., Michalak, E. E., Murphy, J. K., Yatham, L. N., & Sit, D. K. (2020). Light therapy for patients with bipolar depression: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Journal of Psychiatry, 65(5), 290–300. https://doi.org/10.1177/0706743719892471
- Takeshima, M., Utsumi, T., Aoki, Y., Wang, Z., Suzuki, M., Okajima, I., Watanabe, N., Watanabe, K., & Takaesu, Y. (2020). Efficacy and safety of bright light therapy for manic and depressive symptoms in patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 74(4), 247–256. https://doi.org/10.1111/pcn.12976
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Pode causar cefaleia, fadiga ocular e fotossensibilidade. Pacientes com doenças oculares apresentam alguns riscos, portanto devem consultar seu oftalmologista antes de iniciar o uso. No entanto, as caixas de luz recomendadas possuem filtros ultravioleta, o que reduz o risco de exposição à luz ultravioleta.
Referências:
- Lam, R. W., Teng, M. Y., Jung, Y. E., Evans, V. C., Gottlieb, J. F., Chakrabarty, T., Michalak, E. E., Murphy, J. K., Yatham, L. N., & Sit, D. K. (2020). Light therapy for patients with bipolar depression: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Journal of Psychiatry, 65(5), 290–300. https://doi.org/10.1177/0706743719892471
- Takeshima, M., Utsumi, T., Aoki, Y., Wang, Z., Suzuki, M., Okajima, I., Watanabe, N., Watanabe, K., & Takaesu, Y. (2020). Efficacy and safety of bright light therapy for manic and depressive symptoms in patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 74(4), 247–256. https://doi.org/10.1111/pcn.12976
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Outro ponto importante sobre a fototerapia é que ela não terá nenhum efeito se o paciente não utilizar o tipo correto de caixa de luz. Os modelos populares, pequenos e portáteis, simplesmente não funcionam. Já os modelos maiores e menos práticos funcionam muito bem. As opções mais acessíveis e eficazes são as da marca Carex, como os modelos Daylight. Atualmente, estão disponíveis com tecnologia LED, que tem maior durabilidade e maior estabilidade.
Referências:
- Lam, R. W., Teng, M. Y., Jung, Y. E., Evans, V. C., Gottlieb, J. F., Chakrabarty, T., Michalak, E. E., Murphy, J. K., Yatham, L. N., & Sit, D. K. (2020). Light therapy for patients with bipolar depression: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Journal of Psychiatry, 65(5), 290–300. https://doi.org/10.1177/0706743719892471
- Mayo Clinic Staff. (2023). Light therapy: A guide to selecting the right light box. Mayo Clinic. https://tinyurl.com/2mhhrsrd
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Vamos encerrar com os pontos principais. As opções off-label para a depressão bipolar são de segunda linha, e as principais entre elas são o pramipexol, a tireoide/T3 e a fototerapia, que é eficaz tanto nos tipos sazonais quanto nos não sazonais.
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O pramipexol apresenta um grande tamanho de efeito na depressão bipolar e unipolar, e carrega risco de alucinações e jogo compulsivo. O hormônio tireoidiano/T3 é bem tolerado quando a dose é ajustada pela resposta do paciente, e apresenta risco teórico de arritmias e redução da densidade mineral óssea.
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