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Clozapina após uma única tentativa frustrada com antipsicótico
No Quick Take de hoje, analisaremos juntos um ensaio clínico randomizado que abordou uma questão clinicamente relevante: deve-se usar clozapina após apenas uma tentativa frustrada com antipsicótico em pacientes de primeiro episódio? Este ensaio multicêntrico foi conduzido por colegas na China e recém-publicado no JAMA Psychiatry, tendo como primeiro autor Xuan Li. Apresento a seguir o contexto que justifica a importância deste estudo.
O caminho das diretrizes até a clozapina
Ao tratar pacientes de primeiro episódio, espera-se boa resposta ao primeiro antipsicótico prescrito — por exemplo, risperidona. Em comparação com pacientes crônicos, os pacientes de primeiro episódio tendem a responder bem aos antipsicóticos. Há, no entanto, uma minoria significativa — em torno de 20% — que não responde ao primeiro agente.
Praticamente todas as diretrizes atuais para o tratamento da esquizofrenia recomendam, nessa situação, uma segunda tentativa com antipsicótico, seguida de clozapina caso ainda não haja resposta. Nesse ponto, o paciente essencialmente preenche critérios para esquizofrenia resistente ao tratamento.
Por que a resistência geralmente se manifesta precocemente
O problema com a lógica desse algoritmo é que a maioria dos pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento já apresenta resistência desde o início, quando buscam atendimento clínico pela primeira vez — geralmente em um primeiro episódio psicótico. Trata-se de um subgrupo biologicamente distinto da esquizofrenia, que não responde adequadamente ao bloqueio dopaminérgico. Um grupo bem menor desenvolve resistência ao tratamento apenas ao longo do tempo.
Portanto, se um paciente de primeiro episódio é tratado com um antipsicótico bloqueador dopaminérgico e não apresenta resposta satisfatória, é provável que se enquadre nesse subgrupo biologicamente distinto de esquizofrenia resistente ao tratamento e deva receber clozapina. Não há razão lógica para supor que um segundo antipsicótico bloqueador dopaminérgico seja mais eficaz do que o primeiro, que já falhou.
Seria ideal dispor de um biomarcador para identificar, já no primeiro episódio, quais pacientes são resistentes ao tratamento. Na ausência desse recurso, a resistência ao tratamento precisa ser determinada clinicamente, demonstrando que o bloqueio dopaminérgico não é eficaz.
O ensaio SMART-CAT em detalhes
A seguir, apresento uma síntese deste ensaio clínico em psicose de primeiro episódio, denominado Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Como o nome indica, o estudo foi composto por várias fases sequenciais.
A primeira consistiu em uma fase de oito semanas, na qual os pacientes foram randomizados para um dos cinco antipsicóticos: olanzapina, risperidona, amisulprida, aripiprazol e perfenazina. A segunda foi outra fase de oito semanas, na qual os pacientes que não responderam na fase 1 foram rerandomizados para olanzapina, amisulprida ou clozapina, garantindo-se que nenhum paciente fosse reatribuído ao mesmo antipsicótico recebido na fase 1.
As avaliações foram realizadas por avaliadores cegos, mas os pacientes e seus médicos tinham conhecimento dos medicamentos atribuídos. Os centros participantes na China conseguiram randomizar 654 pacientes com esquizofrenia de primeiro episódio, em fase inicial da doença, sem uso prévio de antipsicótico ou com exposição mínima. A proporção entre homens e mulheres foi de aproximadamente 50-50, e a média de idade foi de 27 anos.
Um breve parêntese: como alguém que já conduziu um ensaio clínico em primeiro episódio, posso afirmar que recrutar essa coorte foi uma conquista notável.
Resultados: resposta pela PANSS
Neste Quick Take, concentraremos nossa análise apenas nos desfechos de psicopatologia, mensurados pela Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) — especificamente, a redução de 40% no escore da PANSS como critério de resposta, que foi um dos desfechos primários pré-especificados. O outro desfecho primário, a descontinuação por qualquer causa, será essencialmente omitido. Não foi tão informativo: não houve diferença entre os grupos de tratamento, em parte porque apenas 111 pacientes iniciaram a fase 2.
O braço da clozapina, por exemplo, contou com apenas 32 pacientes. Tenha isso em mente: alguns resultados se baseiam em números muito pequenos, apesar do tamanho amostral geral ser considerável para um ensaio dessa natureza.
Fase 1: sem diferença significativa entre os grupos
Apresentarei três principais conclusões, sem aprofundar nos detalhes estatísticos. A primeira refere-se à fase 1, em que a taxa de resposta global foi de 55%, sem diferenças estatisticamente significativas entre os antipsicóticos na redução do escore da PANSS. A amplitude numérica, porém, merece destaque:
- Risperidona e amisulprida: cerca de 62%
- Aripiprazol e perfenazina: cerca de 44%
Fase 2: clozapina com superioridade evidente
A segunda conclusão diz respeito à fase 2, em que a taxa de resposta global foi de 45%. Nessa fase, a clozapina demonstrou clara superioridade em relação à olanzapina e à amisulprida, tanto na resposta global quanto na redução do escore da PANSS. Vale lembrar que, nesse momento, trata-se de uma amostra resistente ao tratamento:
- Clozapina: 62,5%
- Amisulprida: 45%
- Olanzapina: 32%
Dois terços descontinuaram o tratamento em um ano
A terceira conclusão refere-se à retenção. Dois terços dos pacientes randomizados nas fases 1 e 2 descontinuaram o tratamento ao longo do seguimento naturalístico de um ano, sem que nenhum antipsicótico se destacasse como claramente superior nesse desfecho — embora a clozapina tenha apresentado menor risco de descontinuação por falha de eficácia.
Considero essa elevada taxa de descontinuação do tratamento um achado relevante. Embora não tenha integrado a comparação randomizada original, ela evidencia a real dificuldade de manter pacientes de primeiro episódio em tratamento a longo prazo.
Transição para clozapina após uma única tentativa frustrada com antipsicótico?
Retornemos à questão que este ensaio se propôs a responder. Com base nesses resultados, eu recomendaria a transição para clozapina após apenas uma tentativa frustrada com antipsicótico? Sim e não.
Como mencionei inicialmente, não devemos protelar o uso de clozapina assim que a resistência ao tratamento for estabelecida em um paciente de primeiro episódio. A clozapina foi o antipsicótico mais eficaz para os pacientes resistentes ao tratamento desta coorte, após apenas uma tentativa. Esse é o sim.
Ainda assim, acredito que existam razões clínicas sólidas para tentar dois antipsicóticos antes de recorrer à clozapina. Por um lado, pode-se considerar oferecer um antipsicótico injetável de liberação prolongada como segundo agente quando há questionamentos sobre adesão parcial — o que ocorre com frequência.
Em alguns pacientes, o primeiro antipsicótico simplesmente não é bem tolerado, e pode ser difícil obter um ensaio terapêutico adequado, pois o manejo dos efeitos adversos acaba predominando. Nesses casos, tentar outro antipsicótico é uma conduta razoável.
Além disso, a determinação de que um medicamento não está surtindo efeito ocorre em uma zona cinzenta de eficácia parcial mesclada com efeitos adversos. Não é tão inequívoca quanto as diretrizes sugerem. Mesmo na fase 2, alguns pacientes responderam aos outros dois antipsicóticos.
Por fim, há situações em que há boas razões para avançar para a clozapina muito precocemente — por exemplo, em um paciente agressivo e psicótico — nas quais se deseja oferecer o antipsicótico mais eficaz antes que algo trágico ocorra.
Conclusão: não perca anos — considere a clozapina precocemente
A importância deste ensaio reside em sua mensagem: não devemos levar vários anos — o que é típico — para transicionar um paciente de primeiro episódio resistente ao tratamento para a clozapina. São anos perdidos para um jovem, impossibilitado de estudar ou trabalhar.
Este ensaio clínico randomizado demonstra de forma convincente que a clozapina é o antipsicótico mais eficaz assim que a resistência ao tratamento é clinicamente estabelecida — o que pode se tornar evidente após apenas uma tentativa com antipsicótico.
Uma reflexão final. Em minha própria prática clínica, gostaria de iniciar uma conversa sobre clozapina com o paciente de primeiro episódio e sua família caso não haja boa resposta após, digamos, três ou quatro meses de tentativas terapêuticas, independentemente do número de antipsicóticos utilizados nesse período.
Talvez devêssemos nos concentrar mais no tempo despendido em tratamento ineficaz do que no número de antipsicóticos utilizados durante esse período.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis
Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al
Importance
There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.
Objective
To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.
Design, Setting, and Participants
This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.
Interventions
Specific antipsychotic drugs.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.
Results
A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).
Conclusions and Relevance
The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.
Referência
Li, X.; Lu, C.; Zhai, Z.; Smith, R.; Zhang, S.; Wang, H. et al. (2026). Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis. JAMA Psychiatry; 83(6):570.
