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Você prescreve antidepressivos para pessoas com transtorno bipolar? Seja qual for a sua resposta — sim ou não —, todos nós nos deparamos frequentemente com questões importantes sobre esses medicamentos.
- Qual é o risco dos antidepressivos em pessoas com transtorno bipolar?
- Qual é a sua eficácia?
- Poderiam ser utilizados apenas a curto prazo?
Uma nova revisão de Lars Kessing, renomado especialista dinamarquês em transtornos do humor, oferece uma comparação sóbria e equilibrada entre as evidências científicas e a prática clínica no que diz respeito ao uso de antidepressivos em pacientes com diagnóstico de transtorno bipolar.
Eficácia dos antidepressivos na depressão bipolar
Primeiramente, os antidepressivos realmente funcionam na depressão bipolar? Kessing confirma que os antidepressivos são superiores ao placebo. Curiosamente, o tamanho do efeito na depressão bipolar — variando entre 0,2 e 0,4 em diferentes metanálises — é muito próximo ao observado na depressão unipolar, em torno de 0,3 (lembrando que um tamanho de efeito de 1,0 é considerado grande; 0,5, moderado; 0,3, pequeno; e 0,2 pode não ter significância clínica relevante).
Para efeito de comparação, Kessing cita dados sobre a eficácia do lítio na depressão bipolar: poucos estudos e baixa confiança, mas com tamanho de efeito médio de 0,18, aproximadamente 0,2.
Quanto à lamotrigina, em 11 ensaios randomizados, 6 foram negativos; contudo, na metanálise, o tamanho do efeito não é zero — é de 0,16, inferior ao do lítio.
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Eficácia semelhante dos antipsicóticos atípicos
Para completar o panorama, quais são os tamanhos de efeito dos antipsicóticos atípicos? Em geral, situam-se em torno de 0,3 para os agentes mais utilizados: quetiapina, olanzapina e lurasidona. Para a cariprazina, o valor é de 0,2.
A quetiapina se destaca ligeiramente com 0,35 e sem nenhum ensaio clínico negativo. Vale lembrar que o aripiprazol não demonstrou superioridade em relação ao placebo e, por isso, não obteve indicação da FDA para depressão bipolar — o mesmo ocorrendo com a ziprasidona.
Eficácia semelhante, riscos distintos
Em resumo, o tamanho do efeito de todos os principais agentes considerados não é expressivo: a quetiapina apresenta leve vantagem em eficácia, mas com alta incidência de ganho de peso. A lamotrigina apresenta os dados de eficácia mais modestos, porém a menor incidência de efeitos adversos e sem riscos significativos a longo prazo.
O ponto central é: os antidepressivos têm eficácia a curto prazo na depressão bipolar semelhante à do lítio e ligeiramente inferior à dos principais antipsicóticos atípicos considerados. No balanço geral, a relação risco-benefício é mais desfavorável pelo lado do risco do que pela eficácia.
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O CANMAT recomenda limite de oito semanas
Antes de abordar os riscos discutidos no ensaio de Kessing, cabe questionar: e o uso prolongado de antidepressivos na depressão bipolar? Curiosamente, o Dr. Kessing não aborda essa questão diretamente.
Recorremos então a outra fonte: as Diretrizes do Canadian Mood and Anxiety Treatment (CANMAT), que recomendam a descontinuação dos antidepressivos dentro de oito semanas após o início do tratamento. Isso surpreende? A mim surpreendeu, pois muitas pessoas com transtorno bipolar fazem uso de antidepressivos. Ao consultar o OpenEvidence.com sobre esse percentual, a resposta foi: pelo menos 50%. Aproximadamente uma em cada duas pessoas com transtorno bipolar está em uso de antidepressivo.
Os clínicos compreendem como isso ocorre. A depressão bipolar pode coexistir com outras causas de depressão: história de trauma, problemas de apego, temperamento depressivo ou circunstâncias sociais adversas, como desemprego, isolamento social e barreiras institucionais. Assim, mesmo após o manejo da componente bipolar da depressão, sintomas depressivos significativos podem persistir. Um medicamento denominado “antidepressivo” surge como uma opção óbvia, especialmente quando psicoterapias pertinentes e mudanças no estilo de vida estão fora do alcance de muitos pacientes. E uma vez iniciado o antidepressivo, se a depressão não remitiu completamente, é difícil justificar a sua retirada.
Antidepressivos quase dobram o risco de mania
Retomando: a razão para a recomendação do CANMAT de reduzir gradualmente a dose até oito semanas não é a perda de eficácia ao longo do tempo — é baseada no risco, não no benefício.
Os autores citam, entre outros, uma análise de 35 estudos que constatou que a incidência anual de recorrência maníaca foi quase o dobro em pacientes que permaneceram em uso de antidepressivo em comparação aos que fizeram a retirada gradual. Mais precisamente, o risco relativo foi de 1,8.
Isso nos leva à avaliação do Dr. Kessing sobre os riscos dos antidepressivos em seu novo ensaio: basta dizer que ele também manifesta preocupação com o potencial desestabilizador desses medicamentos. O autor cita uma série de estudos sugerindo que os antidepressivos aumentam o risco de sintomas maníacos, embora reconheça uma metanálise contrária de Oliva et al. (2025), que analisei em um Quick Take recente.
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Conclusão: o risco supera o benefício a longo prazo
Em síntese, se você já concluiu que os riscos dos antidepressivos superam seus potenciais benefícios — especialmente no uso a longo prazo —, este ensaio de Kessing dificilmente mudará sua opinião. Por outro lado, se você costuma prescrever antidepressivos além de oito semanas para pacientes com transtorno bipolar, observe que as Diretrizes do CANMAT citadas pelo Dr. Kessing não corroboram essa conduta.
Cabe ressaltar, contudo, que as melhores práticas para o manejo da depressão decorrente de outras causas — como trauma ou condições de vulnerabilidade social — em pacientes com transtorno bipolar não são abordadas neste trabalho.
Referências
- Kessing L. V. (2025). The use of antidepressants for bipolar disorder – a controversy between science and clinical practice. Danish medical journal, 72(12), A07250539. https://doi.org/10.61409/A07250539
- Yatham, L. N., Arumugham, S. S., Kesavan, M., Ramachandran, K., Murthy, N. S., Saraf, G., Ouyang, Y., Bond, D. J., Schaffer, A., Ravindran, A., Ravindran, N., Frey, B. N., Daigneault, A., Beaulieu, S., Lam, R. W., Kondapuram, N., Reddy, M. S., Bhandary, R. P., Ashok, M. V., Ha, K., … BEAM-BD Trial Group (2023). Duration of Adjunctive Antidepressant Maintenance in Bipolar I Depression. The New England journal of medicine, 389(5), 430–440. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300184
- Tondo, L., Vázquez, G., & Baldessarini, R. J. (2010). Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta psychiatrica Scandinavica, 121(6), 404–414. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
- Oliva, V., De Prisco, M., La Spina, E., Paolucci, S., Fico, G., Anmella, G., Hidalgo-Mazzei, D., Murru, A., Pompili, M., Fornaro, M., Solmi, M., Yildiz, A., Leucht, S., Vieta, E., & Radua, J. (2025). Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. EClinicalMedicine, 87, 103413. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2025.103413
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
The use of antidepressants for bipolar disorder – a controversy between science and clinical practice
Lars Vedel Kessing
Depressive episodes are more challenging for patients and clinicians than other bipolar disorder episodes. The reasons for this include: 1. the prevalence of depressive episodes is higher than for other episodes; 2. functioning; 3. cognition is more impaired; 4. suicide is more prevalent; 5. and treatment is more complex. This paper aims to highlight the controversy between the poor evidence from science on the effects of antidepressants for bipolar depression versus the high use of antidepressants in clinical practice, and to specify the clinical role of antidepressants in bipolar disorder in relation to other drugs.
Referência
Kessing, L. (2025). The use of antidepressants for bipolar disorder – a controversy between science and clinical practice. Danish Medical Journal; 1-9.
