03. Qual é a faixa terapêutica ideal para o lítio no transtorno bipolar?

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Os níveis séricos de referência para o lítio variam

Ao trabalhar no serviço de emergência psiquiátrica do meu centro médico local, deparo-me com um nível sérico de referência para o lítio de 0,5 a 1,5 mmol/L. Porém, ao solicitar uma litemia no meu centro de saúde mental comunitário, encontro uma faixa de referência diferente: 0,6 a 1,2. Uma pesquisa rápida sobre níveis terapêuticos de lítio retorna uma variedade de faixas distintas, sendo que apenas alguns dos sites incluem referências parciais.

Critérios da revisão sistemática foram ampliados

Felizmente, uma revisão recente da literatura no International Journal of Bipolar Disorders examina a base de evidências para o nível sérico terapêutico do lítio. Seria razoável imaginar que um ensaio duplo-cego tivesse sido conduzido com pacientes em monoterapia com lítio em uma fase uniforme do transtorno bipolar, com sujeitos randomizados para diferentes esquemas terapêuticos resultando em faixas séricas fixas de lítio definidas a priori. Não é difícil fazer essa suposição; um painel de especialistas em transtorno bipolar também o fez.

Esses foram os critérios para a revisão sistemática da literatura e o número de estudos que os atendeu: um total de zero. Assim, os critérios foram ampliados para além do transtorno bipolar em eutimia, passando a incluir:

• Sujeitos com depressão recorrente, desde que cada diagnóstico fosse relatado separadamente
• Outros psicofármacos em adição ao lítio
• Estudos não randomizados, desde que não houvesse indicação clara de channeling, uma forma de viés de alocação
• Diferentes níveis fixos de lítio a serem comparados sem definição a priori

Interpretação de sete estudos heterogêneos

Com esses critérios expandidos, foram identificados sete estudos nos 37 anos anteriores. A consolidação desses sete estudos em um conjunto de recomendações não foi direta, uma vez que cada estudo adotou:

• Um número diferente de faixas séricas
• Pontos de corte distintos nos níveis séricos, variando de 0,3 mmol/L a 1,4 mmol/L
• Nem todos os estudos utilizaram a recorrência de um episódio de humor (maníaco ou depressivo) como desfecho; alguns estudos empregaram escalas de avaliação
• Três dos estudos incluíram dados sobre tolerabilidade e efeitos adversos

Foi nesse ponto que o painel de especialistas entrou em ação para interpretar os sete estudos. Trinta e três especialistas responderam ao questionário, com consenso definido como concordância de 80%.

Consenso sobre o tratamento de manutenção

Foi alcançado consenso de que:

• O nível sérico deve ser medido 12 horas (com margem de 1 hora) após a última dose, independentemente de o esquema posológico ser diário ou b.i.d. para lítio de liberação imediata ou prolongada
• Os níveis séricos iniciais em pacientes em tratamento de manutenção com lítio devem ser de 0,6 a 0,8 mmol/L, com a opção de:
• Há necessidade de um limite superior para o tratamento de manutenção, porém sem acordo sobre qual deveria ser (36% endossando 1,0 e 39% endossando 1,2 mmol/L)
• Embora sem consenso formal, 63,6% concordaram que os níveis-alvo iniciais devem ser menores para pacientes entre 65 e 79 anos, especificamente 0,4 a 0,6 mmol/L

Evidências para o tratamento na fase aguda

Para o tratamento agudo, os autores da presente revisão citam os estudos originais do início da década de 1970 que estabeleceram a eficácia do lítio em comparação com antipsicóticos, com níveis-alvo de:

• 0,6 a 1,3 mmol/L em múltiplos estudos
• Um valor discrepante com nível sérico médio de aproximadamente 0,5 mmol/L

Os autores citam um estudo que se aproxima do ideal de comparar desfechos em doses randomizadas que resultaram em diferentes níveis séricos. Nesse ensaio com desenho crossover, sujeitos com mania aguda foram randomizados para blocos alternados de 10 dias com doses baixas, médias ou altas de lítio ou placebo.

Níveis séricos e melhora clínica

Ao final de cada bloco de 10 dias, os níveis séricos de lítio foram mensurados juntamente com escalas de avaliação para mania:

• Níveis séricos inferiores a 0,4 mmol/L resultaram em melhora em aproximadamente 30% dos blocos
• Níveis acima de 1,2 mmol/L resultaram em melhora em mais de 80%
• Níveis de 0,4 a 0,8 mmol/L resultaram em melhora em pouco menos de 60% dos blocos
• Níveis de 0,8 a 1,2 mmol/L resultaram em melhora em cerca de 70%

Cada incremento do nível sérico para a faixa seguinte resultou em melhora estatisticamente significativa nas escalas de avaliação para mania. Sintomas tóxicos que exigiram redução da dose ocorreram em 9 de 68 pacientes:

• 5 durante os períodos de dose alta, com níveis séricos de lítio entre 1,55 mmol/L e 1,8 mmol/L
• 4 durante os períodos de dose média, com níveis séricos entre 1,25 mmol/L e 1,63 mmol/L

Os autores desse ensaio concluíram que níveis séricos de até 1,2 mmol/L resultam em aumento da eficácia em pacientes com mania aguda.

Mensagens principais

Minha principal conclusão desta revisão da literatura é que, na ausência de estudos randomizados, placebo-controlados e duplo-cegos ideais, o melhor caminho é seguir uma combinação de:

• Diretrizes do painel de especialistas para o tratamento de manutenção
• Resultados do ensaio randomizado sobre mania aguda

Especificamente, um nível inicial de 0,6 a 0,8 mmol/L pode ser o alvo para adultos com menos de 64 anos. A resposta clínica deve orientar a decisão de:

• Aumentar a dose para atingir um nível sérico máximo de 1,2 mmol/L em pacientes com mania aguda
• Aumentar para 1,0 mmol/L no tratamento de manutenção
• Em pacientes com tolerância insatisfatória aos efeitos adversos, uma dose que resulte em nível sérico de 0,4 a 0,6 mmol/L pode ser uma opção

Como sempre, deve-se buscar a menor dose eficaz para minimizar os efeitos adversos do lítio, incluindo a nefrotoxicidade.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Referência

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).