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Pneumonia: um efeito adverso frequentemente negligenciado dos antipsicóticos
A pneumonia provavelmente não é o primeiro efeito adverso que nos vem à mente ao prescrevermos antipsicóticos. Com muito maior frequência, pensamos em uma série de outros efeitos indesejados, como ganho de peso, alterações metabólicas, hiperprolactinemia, sintomas extrapiramidais, prolongamento do intervalo QT, síndrome neuroléptica maligna (SNM) e morte súbita em pacientes idosos.
No entanto, a pneumonia constitui um risco significativo em pacientes em uso de diversos antipsicóticos — especialmente aqueles com elevada carga anticolinérgica —, e esse risco parece ser dose-dependente.
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Estudo avalia o risco de pneumonia na esquizofrenia
O estudo utilizou dados do registro finlandês, incluindo pacientes com 16 anos ou mais com diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. Durante o período estudado, quase 9.000 pacientes foram responsáveis por mais de 15.000 internações hospitalares por pneumonia. De forma expressiva, aproximadamente 13% dos pacientes internados por pneumonia foram a óbito em até 30 dias.
Fatores de risco: idade, sexo e antipsicóticos
O risco de pneumonia praticamente dobrava a cada cinco anos a partir dos 50 anos de idade. O risco foi significativamente mais elevado no sexo masculino, especialmente acima dos 40 anos. Um dos resultados mais inesperados do estudo foi a constatação de que a polifarmácia antipsicótica não esteve associada a maior risco de pneumonia em comparação à ausência de uso de antipsicóticos. Por outro lado, o uso em monoterapia antipsicótica mostrou-se associado a maior risco, de forma dose-dependente.
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Agentes de alto risco: quetiapina, clozapina e olanzapina
Analisando os agentes específicos, o risco de pneumonia foi mais elevado com:
- quetiapina em doses superiores a 440 mg
- clozapina em doses superiores a 180 mg
- olanzapina em doses superiores a 11 mg ao dia
Os autores ressaltam que esses agentes apresentam elevada carga anticolinérgica. Nenhum dos antipsicóticos de primeira geração foi associado a aumento do risco.
Efeitos anticolinérgicos como mecanismo central do risco de pneumonia
Os achados deste estudo evidenciam com razoável clareza que são as propriedades anticolinérgicas dos antipsicóticos que elevam o risco de pneumonia, por meio de dismotilidade e dilatação esofágica, além da sedação.
Os autores também destacam que agentes com efeitos anticolinérgicos tendem a apresentar concomitantemente efeitos anti-histaminérgicos, de modo que não é possível determinar com precisão se há contribuição adicional dessas propriedades — incluindo, por exemplo, sedação ainda mais acentuada.
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Monoterapia versus politerapia: achados surpreendentes
Aprofundando a análise, os autores verificaram que a monoterapia em doses elevadas — mas não em doses baixas ou moderadas — esteve associada a aumento do risco.
Em contrapartida, a polifarmácia não se associou a maior risco, independentemente da carga posológica total. Esses achados parecem, à primeira vista, paradoxais e contraintuitivos. Os autores do estudo propõem que o uso de monoterapia em doses elevadas leva à saturação de receptores específicos — neste caso, os receptores colinérgicos —, ao passo que a politerapia tende a atuar sobre múltiplos receptores distintos sem atingir a saturação em nenhum grupo receptor específico, o que poderia, na prática, representar menor risco de pneumonia.
Implicações para a prática clínica
Quais são, então, as implicações práticas desses achados?
Parece claramente justificada uma vigilância mais estreita do risco de pneumonia em pacientes idosos, particularmente homens em uso de doses mais elevadas de um dos três agentes mais implicados — quetiapina, clozapina ou olanzapina.
Os autores sugerem que, como ponto de partida razoável, pode-se ao menos questionar os pacientes sobre disfagia e proceder a uma avaliação básica da deglutição durante a consulta.
Para pacientes em esquemas terapêuticos de alto risco que desenvolvam pneumonia, pode ser pertinente considerar regimes alternativos.
Cabe sempre ressaltar, contudo, a importância de não interromper precipitadamente medicamentos que tenham demonstrado eficácia clínica diante de um evento adverso.
Uma abordagem mais prudente consistiria em ponderar cuidadosamente os riscos, os benefícios e as alternativas disponíveis, discutindo essas considerações com o paciente e seus cuidadores.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia
Jurjen J. Luykx, MD, PhD; Christoph U. Correll, MD; Peter Manu, MD; et al
Importance
Antipsychotic drugs (particularly clozapine) have been associated with pneumonia in observational studies. Despite studies of the associations between antipsychotic use and incident pneumonia, it remains unclear to what degree antipsychotic use is associated with increased risk of pneumonia, whether dose-response associations exist, and what agents are specifically associated with incident pneumonia.
Objective
To estimate pneumonia risk associated with specific antipsychotics and examine whether polytherapy, dosing, and receptor binding properties are associated with pneumonia in patients with schizophrenia.
Design, Setting, and Participants
This cohort study identified patients with schizophrenia or schizoaffective disorder (hereafter, schizophrenia) aged 16 years or older from nationwide Finnish registers from 1972 to 2014. Data on diagnoses, inpatient care, and specialized outpatient care were obtained from the Hospital Discharge Register. Information on outpatient medication dispensing was obtained from the Prescription Register. Study follow-up was from 1996 to 2017. Data were analyzed from November 4, 2022, to December 5, 2023.
Exposures
Use of specific antipsychotic monotherapies; antipsychotics modeled by dosage as low (<0.6 of the World Health Organization defined daily dose [DDD] per day), medium (0.6 to <1.1 DDDs per day), or high dose (≥1.1 DDDs per day); antipsychotic polypharmacy; and antipsychotics categorized according to their anticholinergic burden as low, medium, and high.
Main Outcomes and Measures
The primary outcome was hospitalization for incident pneumonia. Pneumonia risk was analyzed using adjusted, within-individual Cox proportional hazards regression models, with no antipsychotic use as the reference.
Results
The study included 61 889 persons with schizophrenia (mean [SD] age, 46.2 [16.0] years; 31 104 men [50.3%]). During 22 years of follow-up, 8917 patients (14.4%) had 1 or more hospitalizations for pneumonia and 1137 (12.8%) died within 30 days of admission. Compared with no antipsychotic use, any antipsychotic use overall was not associated with pneumonia (adjusted hazard ratio [AHR], 1.12; 95% CI, 0.99-1.26). Monotherapy use was associated with increased pneumonia risk compared with no antipsychotic use (AHR, 1.15 [95% CI, 1.02-1.30]; P = .03) in a dose-dependent manner, but polytherapy use was not. When categorized by anticholinergic burden, only the use of antipsychotics with a high anticholinergic burden was associated with pneumonia (AHR, 1.26 [95% CI, 1.10-1.45]; P < .001). Of specific drugs, high-dose quetiapine (AHR, 1.78 [95% CI, 1.22-2.60]; P = .003), high- and medium-dose clozapine (AHR, 1.44 [95% CI, 1.22-1.71]; P < .001 and AHR, 1.43 [95% CI, 1.18-1.74]; P < .001, respectively), and high-dose olanzapine (AHR, 1.29 [95% CI, 1.05-1.58]; P = .02) were associated with increased pneumonia risk.
Conclusions and Relevance
Results of this cohort study suggest that in patients with schizophrenia, antipsychotic agents associated with pneumonia include not only clozapine (at dosages ≥180 mg/d) but also quetiapine (≥440 mg/d) and olanzapine (≥11 mg/d). Moreover, monotherapy antipsychotics and antipsychotics with high anticholinergic burden are associated with increased pneumonia risk in a dose-dependent manner. These findings call for prevention strategies aimed at patients with schizophrenia requiring high-risk antipsychotics.
Referência
Luykx, J.; Correll, C.; Manu, P.; Tanskanen, A.; Hasan, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2024;81(10):967–975; 81(10):967.
