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Ganho de peso induzido por antipsicóticos: uma preocupação significativa
O ganho de peso e a síndrome metabólica figuram entre as complicações mais preocupantes do tratamento com agentes antipsicóticos. Pelo menos 50% dos pacientes com esquizofrenia apresentam ganho de peso com o uso de antipsicóticos, e esse valor provavelmente subestima a realidade.
Além do impacto na autoimagem, o ganho de peso acarreta uma série de comorbidades metabólicas, elevando significativamente o risco de doença cardiovascular e contribuindo para a redução expressiva da expectativa de vida observada em pacientes com transtornos mentais graves.
Estudos também demonstraram que o ganho de peso é uma das razões mais frequentes para a descontinuação da medicação antipsicótica. De fato, pacientes que ganham peso têm até 13 vezes mais probabilidade de interromper o tratamento antipsicótico em comparação àqueles que não apresentam essa alteração.
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Antipsicóticos e ganho de peso: uma relação de compromisso
Alguns dos antipsicóticos mais eficazes, incluindo olanzapina e clozapina, apresentam as maiores taxas de ganho de peso e efeitos metabólicos. O ganho de peso tornou-se um problema tão expressivo com os antipsicóticos de segunda geração que alguns psiquiatras passaram a questionar se esses agentes são, de fato, superiores aos de primeira geração, tendo em vista que a relação de compromisso passou a ser a troca de menos efeitos extrapiramidais (EPS) por maior risco metabólico.
Alguns antipsicóticos, como ziprasidona e aripiprazol, foram comercializados como agentes com perfil neutro em relação ao peso; contudo, mesmo esses fármacos provavelmente causam algum grau de ganho de peso em pacientes antipsicótico-virgens. O único antipsicótico que não foi associado ao ganho de peso — e que pode, inclusive, ter promovido alguma perda ponderal — foi a molindona, que não está mais amplamente disponível.
Nesse contexto, muitos pacientes buscam ativamente soluções para o ganho de peso induzido por antipsicóticos.
Estratégias de manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos
Até o momento, existiam algumas estratégias distintas para o manejo de pacientes com ganho de peso induzido por antipsicóticos. Por muito tempo, a orientação predominante foi encorajar os pacientes a adotarem modificações no estilo de vida, incluindo dieta e exercício físico; no entanto, a adesão a essas medidas pode ser extremamente difícil para pacientes com psicose, e seu impacto isolado costuma ser modesto.
A metformina é provavelmente o medicamento mais utilizado para o ganho de peso induzido por antipsicóticos, embora não tenha sido amplamente incorporada à prática clínica da maioria dos psiquiatras como uma prescrição de rotina.
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Metanálise em rede: comparação das opções terapêuticas
Em 2023, foi realizada uma revisão sistemática e metanálise Cochrane para comparar diversas opções terapêuticas ao placebo. Os autores do estudo, publicado recentemente no General Hospital Psychiatry, avançaram nessa abordagem ao conduzir uma metanálise em rede.
Conforme destacado pelos autores, essa metodologia permite comparações entre agentes mesmo quando tais comparações não foram realizadas nos estudos originais, conferindo uma vantagem significativa sobre a metanálise tradicional e possibilitando ainda a hierarquização das opções terapêuticas. Os autores examinaram diferentes doses dos medicamentos de forma independente, permitindo também a comparação posológica.
Os medicamentos avaliados na metanálise em rede incluem:
- Metformina
- Topiramato
- Naltrexona
- Bupropiona
- Fluoxetina
- Fluvoxamina
- Melatonina
- Amantadina
- Zonisamida
- Ranitidina
- Sibutramina, entre muitos outros
No total, os autores compararam aproximadamente 70 doses específicas de agentes ou combinações de agentes.
Metformina e modificações do estilo de vida: a estratégia mais eficaz
A principal conclusão do artigo é que metformina 750 mg diários combinada com modificações do estilo de vida constitui a estratégia terapêutica mais eficaz no manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos. Notavelmente, a sibutramina — um medicamento de estrutura tricíclica — demonstrou eficácia superior à da metformina; contudo, já foi descontinuada na maioria dos países, incluindo os Estados Unidos, em razão de preocupações cardiovasculares.
O topiramato 200 mg apresentou o segundo melhor desempenho, ficando atrás apenas da combinação de metformina com modificações do estilo de vida, seguido pela metformina 750 mg em monoterapia e pelo topiramato 100 mg. Outros medicamentos, como liraglutida e nizatidina, foram classificados como tendo efeito moderado.
Um achado relevante foi que a liraglutida apresentou o melhor desempenho quando os autores ajustaram o peso corporal de referência, o que eles interpretam como uma indicação de que esse agente pode ser mais eficaz quando iniciado concomitantemente ao antipsicótico, no início do tratamento, em vez de ser introduzido após o estabelecimento do ganho de peso para tentar revertê-lo.
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A dose importa: metformina em baixa dose supera a alta dose
Por terem examinado diferentes posologias e combinações de forma independente, os autores puderam verificar que doses mais elevadas de metformina — que demonstraram maior eficácia global no tratamento da obesidade em geral — não apresentaram desempenho superior ao da metformina em baixa dose no contexto do estudo.
Os autores observam que esse achado pode estar relacionado ao mecanismo proposto para o ganho de peso induzido por antipsicóticos, que envolve tanto o aumento da ingestão alimentar — especialmente de carboidratos — quanto a elevação dos níveis de neuropeptídeo Y. Este último é antagonizado pela metformina em baixa dose, mas não pela alta dose, por meio da liberação de leptina.
Topiramato: resultados promissores, mas com preocupações cognitivas
É relevante destacar que o topiramato apresentou bom desempenho neste estudo e é frequentemente prescrito off-label para essa indicação. Infelizmente, o topiramato também apresenta taxas elevadas de lentificação cognitiva — de até 33% em alguns estudos —, o que é particularmente prejudicial em pacientes com esquizofrenia, que podem já apresentar comprometimento cognitivo decorrente da própria doença.
Por esse motivo, muitos psiquiatras são cautelosos quanto ao seu uso em pacientes com ganho de peso induzido por antipsicóticos, a despeito dos resultados promissores observados.
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Consistência com metanálise anterior
Os achados deste estudo são, em grande parte, consistentes com a metanálise anterior mencionada, com algumas diferenças, como a ausência de efeito positivo para zonisamida, fluoxetina ou para a maioria dos anti-histamínicos H2. Os autores atribuem essas divergências ao exame mais preciso de agentes e doses individuais adotado neste estudo, em contraste com estudos anteriores, que agrupavam os medicamentos por classe e avaliavam o efeito global da classe.
Curiosamente, o oposto foi observado para o topiramato, que demonstrou efeito em três doses distintas neste estudo, embora não tenha apresentado efeito significativo em estudos anteriores.
Pontos-chave para os clínicos
- É imprescindível que reconheçamos e monitoremos o ganho de peso induzido por antipsicóticos, dado seu papel determinante na adesão ao tratamento. Questione seus pacientes sobre o ganho de peso e avalie o grau de sofrimento associado.
- Para pacientes que já apresentaram ganho de peso com antipsicóticos, este estudo fornece evidências sólidas de que a melhor estratégia de manejo é a combinação de metformina com modificações do estilo de vida. A metformina é um medicamento com excelente perfil de segurança, cujo principal risco é a acidose lática, que ocorre em taxas muito baixas.
- Para pacientes que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos e ainda não apresentaram ganho de peso, a metformina continua sendo uma opção válida; no entanto, a liraglutida também pode ser considerada como estratégia preventiva, visando evitar o ganho de peso desde o início.
- Quando o paciente mantém acompanhamento regular com um médico de atenção primária, é razoável discutir com esse profissional a possibilidade de prescrição da metformina. Contudo, é importante reconhecer que, para muitos de nossos pacientes — especialmente aqueles com transtorno mental grave (TMG) —, o psiquiatra pode ser o único médico que consultam regularmente. Nesse caso, é nosso dever sentirmo-nos confortáveis para prescrever e acompanhar o uso da metformina, pois isso pode ser determinante para a adesão ou a não adesão ao tratamento.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis
Naveen Chandrashekar Hegde, Archana Mishra, Rituparna Maiti, Biswa Ranjan Mishra, Debadatta Mohapatra, Anand Srinivasan
Objective
Antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is a significant but frequently neglected adverse effect of first- and second-generation antipsychotic therapy, which may lead to cardiovascular disturbances. The present network meta-analysis (NMA) was conducted to evaluate and compare the effects of available treatment options in antipsychotic-induced weight gain (AIWG).
Methods
The data was extracted from 68 relevant clinical trials after a literature search on MEDLINE/PubMed, Embase, Scopus, Cochrane databases and clinical trial registries. Random-effects Bayesian NMA was done to pool the effects across the interventions for the change in body weight from baseline. A network graph was built, a consistency model was run, node split analysis was performed, treatments were ranked as per the SUCRA score and meta-regression was done for the duration of therapy, baseline body weight and treatment strategy as the predictor variables. Finally, the results were sorted based on the certainty of evidence.
Results
The drugs showing significant reduction in body weight in order of magnitude of effect size include sibutramine 10 mg (-8.0 kg; -16. to -0.21), metformin 750 mg + lifestyle modification (-7.5 kg; -12 to -2.8), topiramate 200 mg (-7 kg; -10 to -3.4), metformin 750 mg (-5.7 kg; -9.3 to -2.1), topiramate 100 mg (-5.7 kg; -8.8 to -2.5), topiramate 50 mg (-5.2 kg; -10 to -0.57), liraglutide 1.8 mg (-5.2 kg; -10., -0.080), sibutramine 15 mg (-4.5 kg; -8.9 to -0.59), nizatidine 300 mg (-3.0 kg; -5.9 to -0.23) and metformin 1000 mg (-2.3 kg; -4.6 to -0.0046). There was no effect of duration of follow-up, baseline body weight and, preventive versus therapeutic strategy on weight reduction in AIWG.
Conclusion
Metformin 750 mg with lifestyle modification was the most effective treatment for AIWG, followed by topiramate 200 mg, metformin 750 mg, and topiramate 100 mg with moderate certainty of evidence.
Referência
Hegde, N.; Mishra, A.; Maiti, R.; Mishra, B.; Mohapatra, D. & Srinivasan, A. (2024). Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis. General Hospital Psychiatry; 90:12-21.
