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Psicofármacos e risco de suicídio: além da clozapina e do lítio
É uma máxima frequentemente repetida que apenas dois medicamentos, a clozapina e o lítio, têm comprovada eficácia na redução do risco de suicídio. Por “comprovada”, entende-se respaldada pelo padrão-ouro de evidência: ensaios clínicos randomizados e, melhor ainda, metanálises de ensaios clínicos randomizados. Um novo estudo publicado na eClinicalMedicine sugere que até mesmo os ensaios randomizados têm suas limitações, incluindo o fato de que cada ensaio possui critérios de exclusão.
No contexto da avaliação da eficácia na redução do risco de suicídio, a exclusão comum de indivíduos com risco elevado de suicídio é problemática. Os autores sugerem que estudos observacionais poderiam abordar essa questão ao incluir pacientes com toda a gama de risco de comportamento suicida.
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Uma metanálise de estudos observacionais
Os autores realizaram uma busca estruturada por estudos de coorte prospectivos e retrospectivos, estudos de caso-controle e estudos cruzados (crossover) que investigassem o efeito da medicação psiquiátrica na incidência de tentativas de suicídio, incluindo autolesão, e de morte por suicídio. Cada estudo precisava incluir classificações diagnósticas. Foram excluídos estudos conduzidos apenas em uma faixa etária, como crianças, ou em populações selecionadas, como pacientes internados.
Também foram excluídos diagnósticos sem pelo menos dois estudos para cada medicamento ou classe. Foi realizada uma metanálise de efeitos aleatórios para calcular o OR (odds ratio) de tentativas e mortes por suicídio para cada diagnóstico, na presença versus ausência de cada medicamento ou classe. No total, foram incluídos 48 estudos, com 406 comparações entre medicamento e ausência de medicamento, envolvendo 6,5 milhões de pessoas.
Atípicos protetores, típicos prejudiciais na esquizofrenia
A maior amostra foi a dos transtornos do espectro da esquizofrenia, incluindo 19 estudos em 11 países. A clozapina foi associada ao menor risco de mortalidade por suicídio, com um OR de 0,4. Essa redução de risco converge com ensaios clínicos de clozapina que demonstram uma redução clinicamente significativa nas tentativas de suicídio.
A risperidona e a olanzapina foram ambas associadas a uma redução significativa do risco em ambos os desfechos:
- Risperidona: OR de 0,61 para tentativas de suicídio e 0,55 para mortalidade por suicídio
- Olanzapina: OR de 0,76 para tentativas de suicídio e 0,53 para mortalidade por suicídio
Curiosamente, quando combinados como classe, os antipsicóticos atípicos apresentaram um OR de 0,65, que não foi estatisticamente significativo, possivelmente devido à inclusão da aripiprazol e da quetiapina, com intervalos de confiança maiores. Em contraste, os antipsicóticos típicos elevaram o risco de mortalidade, com um OR significativo de 2,16. Pode-se argumentar que a presença do bloqueio 5-HT2A nos antipsicóticos atípicos seja o fator crucial para seu efeito positivo sobre o risco de suicídio, ou a diferença poderia decorrer de um fator de confusão não controlado, que leva os clínicos a prescrever antipsicóticos típicos a pacientes com doença mais grave.
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Lítio protetor no transtorno bipolar
Dezessete estudos incluíram indivíduos com transtorno bipolar em nove países diferentes. O lítio foi associado a uma redução significativa no risco de mortalidade por suicídio, com um OR de 0,38, e os estabilizadores do humor não especificados também reduziram significativamente o risco, com OR de 0,68.
Quanto às tentativas de suicídio, os autores estratificaram os estudos em transtorno bipolar de acordo com o delineamento do estudo, seja entre indivíduos (between-individual) ou intraindivíduo (within-individual).
- Os delineamentos entre indivíduos comparam o risco em grupos que tomam um medicamento com grupos que não o tomam.
- Os delineamentos intraindivíduo comparam o risco em um mesmo indivíduo quando ele estava tomando o medicamento e quando não estava, permitindo que cada sujeito sirva como seu próprio controle, anulando muitos fatores de confusão.
Vale notar que o OR de tentativas de suicídio foi de 0,86 nos cinco estudos que usaram delineamento entre indivíduos, resultado não significativo. Foi significativo, no entanto, com um OR de 0,6, nos seis estudos com delineamento intraindivíduo, nos quais os sujeitos serviram como seus próprios controles. Esses achados observacionais sobre o lítio convergem com ensaios clínicos que demonstram um efeito protetor do lítio contra o suicídio.
ISRS protetores, antipsicóticos aumentam o risco na depressão
Quatorze estudos incluíram indivíduos com depressão em seis países. Os ISRS foram associados a um OR protetor significativo de 0,61 para mortalidade por suicídio, com base em dois estudos.
Em contraste com os antidepressivos na depressão e os antipsicóticos na esquizofrenia, os antipsicóticos na depressão aumentaram o risco de tentativas de suicídio, com um OR significativo de 2,43, com base em três estudos com delineamento entre indivíduos. Novamente, cabe questionar se esse achado decorre de um fator de confusão: maior gravidade da depressão em indivíduos com sintomas psicóticos, ou a necessidade de um antipsicótico como adjuvante.
Um estudo com delineamento intraindivíduo mostrou um efeito benéfico do lítio em pacientes com depressão unipolar, achado também respaldado por ensaios randomizados.
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Benzodiazepínicos aumentam a mortalidade por suicídio em todos os diagnósticos
Por fim, cinco estudos incluíram indivíduos com transtornos de personalidade. O único achado significativo foi que os benzodiazepínicos aumentaram o risco de mortalidade por suicídio, com base em dois estudos, com um OR significativo de 4,29.
Esse achado não se limitou a pacientes com transtornos de personalidade. Um risco significativamente elevado de suicídio associado ao uso de benzodiazepínicos também foi observado em pacientes com transtorno bipolar e transtornos do espectro da esquizofrenia. Para indivíduos com depressão, o OR de mortalidade por suicídio associado ao uso de benzodiazepínicos foi de 2 (IC=0,94 a 4,22), ficando pouco fora da faixa de significância estatística.
Esse achado de risco elevado de comportamento suicida com benzodiazepínicos também converge com ensaios clínicos randomizados.
Conclusão: a proteção vai além da clozapina e do lítio
As principais conclusões deste artigo são que os efeitos benéficos da medicação sobre o risco de suicídio podem não se limitar a apenas alguns medicamentos. Eles podem se estender à maioria dos antidepressivos no transtorno depressivo maior, aos estabilizadores do humor no transtorno bipolar e aos antipsicóticos atípicos mais comumente prescritos nos transtornos do espectro da esquizofrenia.
Embora seja quase impossível controlar todos os fatores de confusão em um estudo observacional, muitos de seus achados foram respaldados por resultados semelhantes em ensaios clínicos randomizados, o que serve como uma espécie de validação de sua metodologia. Por fim, vale ressaltar que os medicamentos são apenas parte de um esforço de redução do risco de suicídio, que também inclui abordagens comportamentais eficazes.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies
Stefaniya Kozhevnikova; Christina Emilian; Giulio Scola, et al
Background
Psychiatric disorders are associated with increased risk of suicide-related outcomes, and the impact of pharmacological treatments on these outcomes is uncertain. Although randomised controlled trials are the main approach to evaluate efficacy, they may not provide externally valid results for suicide prevention in psychiatric populations. Thus, we aimed to synthesise the evidence on the effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes from observational studies.
Methods
In this systematic review and meta-analysis, we systematically searched Ovid (MEDLINE, Embase, APA PsychArticles, AMED, BIOSIS, Global Health, PsycINFO), and Web of Science Core Collection from database inception to 8 December 2025 for pharmacoepidemiological and other observational studies on suicide-related outcomes in people treated with the main types of psychotropic medications: antidepressants, antipsychotics, mood stabilisers (including antiepileptics), and medications for anxiety (anxiolytics), attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD), and substance use disorder (SUD). We included primary studies involving adults with common psychiatric diagnoses (schizophrenia spectrum disorders, bipolar disorder, depressive disorders, and personality disorders), who were prescribed medication and a comparison sample with the same diagnosis without prescribed medication (between-individual studies) or the same individuals during a non-prescription period (within-individual studies). We excluded studies that did not report psychiatric diagnoses and from selected samples. Outcomes were suicide attempts/self-harm and suicide mortality. We pooled effect sizes as odds ratios (OR), hazard ratios (HR) or risk ratios (RR) using random-effects models and assessed study quality using NOS and QUIPS tools. Study protocol was registered with PROSPERO, CRD42024515794.
Findings
Of 5653 records identified, 48 independent studies from 13 countries based on more than 6 million people (47% male) met inclusion criteria. Across the main diagnostic categories and 70 individual medications examined, associations with reducing risk of suicide mortality were found for second generation antipsychotics in schizophrenia spectrum disorders: clozapine (OR = 0.40; 0.36-0.60; I 2 = 60%, moderate certainty), olanzapine (OR = 0.53; 0.39-0.71; I 2 = 34%, high certainty), quetiapine (OR = 0.75; 0.58-0.96; I 2 = 0%, high certainty), and zuclopenthixol (OR = 0.44; 0.30-0.63; I 2 = 0%, high certainty). In schizophrenia, second generation antipsychotics were also associated with reduced risks of suicide attempts: olanzapine (OR = 0.76; 0.60-0.98; I 2 = 84%, moderate certainty) and risperidone (OR = 0.61; 0.52-0.72; I 2 = 57%, moderate certainty). In bipolar disorder, lithium (OR = 0.38; 0.28-0.50; I 2 = 67%, moderate certainty) and valproic acid (OR = 0.66; 0.59-0.75; I 2 = 0%, high certainty) were associated with lower suicide risks, and lithium was also associated with lower risks of suicide attempts (OR = 0.60; 0.44-0.82; I 2 = 92%, moderate certainty). In depression, associations with lower risk of suicide mortality for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (OR = 0.61; 0.47-0.81; I 2 = 23%, high certainty) and tricyclic antidepressants (OR = 0.68; 0.59-0.78; I 2 = 0%, high certainty) were found. Benzodiazepines were associated with higher risk of suicide mortality in most diagnostic categories, except depression. There was some evidence for publication bias for lithium in bipolar disorder and clozapine in schizophrenia spectrum disorders, leading to more papers reporting lower risks of suicide-related outcomes. The risk of bias in included studies was
low in 47 studies, moderate in one study, and certainty of evidence was moderate.
Interpretation
There is evidence of varying effects of psychotropic medication on the risk of suicide-related outcomes across different psychiatric disorders. The appropriate use of prescribed medications in people with high risks of suicide-related outcomes is an important suicide prevention strategy. Findings are not causal, and limitations include the observational nature of included studies, risk of residual confounding, high heterogeneity for some outcomes, and moderate quality of the evidence.
Funding
University of Oxford (Hill Foundation), NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre, Wellcome Trust.
Referência
Kozhevnikova, S.; Emilian, C.; Scola, G.; Chang, Z.; Yukhnenko, D. & Fazel, S. (2026). Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. EClinicalMedicine; 93:103800.
