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Há alguns meses, no Quick Takes, discutimos o conceito de um subtipo inflamatório de depressão e se isso poderia constar em uma futura edição do DSM. Falamos sobre o fato de que até 25% dos adultos com depressão apresentam marcadores inflamatórios elevados, incluindo a proteína C-reativa (PCR), e que podem apresentar características específicas da depressão, incluindo anedonia proeminente, fadiga e lentificação psicomotora. Mencionamos que esse subtipo parece responder de forma menos robusta aos antidepressivos tradicionais, como ISRS e ISRSN, mas pode responder preferencialmente a mediadores da atividade dopaminérgica.
Naquele episódio, abordamos brevemente a ideia de que medicamentos anti-inflamatórios podem, por vezes, ser úteis para pacientes com depressão, especialmente aqueles que apresentam características ou outros achados compatíveis com o subtipo inflamatório. Mas eu observei que os achados eram inconsistentes e que ainda não parecia haver evidências suficientes para sugerir que os medicamentos anti-inflamatórios estivessem prontos para uso disseminado. Poucos meses depois, começamos a ver algum progresso nesse sentido graças a uma metanálise recente publicada no American Journal of Psychiatry. Esse é o foco do episódio de hoje do Quick Takes.
Metanálise teve como alvo o fenótipo inflamatório e a anedonia
A metanálise que examinamos hoje é bastante específica. Ela analisou tratamentos anti-inflamatórios comparados com placebo em pacientes com o fenótipo inflamatório da depressão e focou especificamente na redução da anedonia como desfecho, além da gravidade dos sintomas depressivos.
Essas nuances são importantes porque, como os autores apontam e como destacamos da última vez, os resultados de muitos dos estudos individuais são mistos. Os autores argumentam hoje que isso se deve, em parte, ao fato de que muitos desses estudos não restringiram a inclusão a indivíduos com marcadores inflamatórios elevados e não examinaram especificamente a resposta de sintomas como a anedonia, mais associada à depressão inflamatória. Em outras palavras, os tratamentos anti-inflamatórios podem não ser eficazes para pacientes que não apresentam o fenótipo correto ao qual se destinam.
Na metanálise de hoje, os autores incluíram 14 estudos no total, mas concentraram-se em 11 que utilizaram um valor de corte de PCR maior que 2 mg/L para a análise. Quatro desses 11 estudos também incluíram a anedonia como medida de desfecho. Os autores optaram ainda por focar em pacientes sem comorbidades médicas, já que metanálises anteriores já sugeriram que os anti-inflamatórios são eficazes para sintomas depressivos em certas populações médicas, como pacientes com artrite reumatoide.
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Melhora modesta nos sintomas e na anedonia
O principal achado de hoje é que os medicamentos anti-inflamatórios reduzem significativamente os sintomas depressivos e a anedonia, com tamanhos de efeito modestos, embora não tenham afetado a resposta ao tratamento, definida como uma redução superior a 50% nos sintomas, nem as taxas de remissão da depressão.
Tanto os autores quanto um editorial que acompanha o artigo deixam claro que os achados são considerados preliminares, dado o pequeno número e a natureza heterogênea dos estudos, os tamanhos amostrais reduzidos e os tamanhos de efeito modestos com intervalos de confiança amplos. Eles enfatizaram que os resultados em termos de sintomas depressivos podem ser impulsionados principalmente por grandes tamanhos de efeito em um número modesto de ensaios clínicos randomizados com amostras pequenas, e observaram que os maiores estudos incluídos na metanálise relataram, na verdade, tamanhos de efeito muito pequenos.
A melhora na anedonia especificamente, no entanto, parece ser mais consistente entre esses quatro estudos e demonstrou um tamanho de efeito maior na metanálise.
Múltiplos agentes anti-inflamatórios estudados
Um aspecto notável dos estudos incluídos nesta metanálise é que eles envolveram diversos agentes anti-inflamatórios diferentes:
- Cinco estudos envolveram AINEs, como o celecoxibe
- Cinco envolveram minociclina
- Quatro envolveram inibidores de TNF
- Outros envolveram inibidores de IL-6, inibidores da proteína quinase ativada por mitógeno e IL-2 recombinante
Achei interessante ver a minociclina aparecer em cinco dos estudos, já que ela também demonstrou ser eficaz para catatonia em um pequeno número de relatos de caso. Historicamente, pensava-se que isso poderia estar relacionado a algum antagonismo do receptor NMDA, mas, dada a hipótese inflamatória para a catatonia e o sucesso da minociclina aqui, consigo imaginar que isso poderia muito bem se dever também a propriedades anti-inflamatórias.
A duração do tratamento nos estudos incluídos nesta metanálise variou de 2 a 12 semanas, o que representa uma faixa bastante ampla. Também vale mencionar que os medicamentos anti-inflamatórios foram utilizados de forma adjuvante, em vez de monoterapia, na grande maioria dos estudos incluídos.
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A triagem rotineira de PCR se justifica?
Uma pergunta levantada por esta metanálise é se deveríamos verificar a PCR em todos os nossos pacientes deprimidos e usá-la para orientar um possível tratamento. A resposta, pelo menos por enquanto, parece ser não.
Embora a PCR esteja associada à neuroinflamação, ela é muito inespecífica. Pode não ser estável e tende a variar de maneira específica conforme o sexo, o que a torna um biomarcador pouco ideal. A esperança é encontrar um biomarcador inflamatório melhor, mais confiável e específico para a depressão, mas ainda não chegamos lá.
Por ora, a PCR parece ser realmente a melhor opção disponível, mas apresenta muitas limitações, e eu não a verifico rotineiramente em meus pacientes deprimidos.
Agentes anti-inflamatórios para uso clínico
A outra grande questão parece ser se esses agentes anti-inflamatórios estão prontos para uso disseminado como tratamento para pacientes deprimidos. Novamente, a resposta parece ser não, ou pelo menos, na maioria dos casos, ainda não. Embora a metanálise e estudos anteriores tenham demonstrado boa tolerabilidade, ainda não chegamos a um estágio de psiquiatria de precisão em que estratégias como essas estejam prontas para serem implementadas em maior escala.
Agora, suponho que se possa argumentar que, ao conduzir um paciente com depressão resistente ao tratamento que pareça apresentar o subtipo inflamatório, com PCR elevada acima de 2, anedonia proeminente e falha aos agentes de primeira e segunda linha, poderia ser razoável considerar um ensaio off-label por tempo limitado, digamos, de celecoxibe ou minociclina, como estratégia adjuvante. Mas acho que seria necessário ter bastante cuidado com a seleção de pacientes e com a explicação dos riscos, benefícios e limitações da base de evidências.
Também seria importante ter expectativas claras de que o alvo seria especificamente a anedonia, lembrando que os anti-inflamatórios não demonstraram melhorar as taxas de resposta ou remissão na depressão.
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Compreendendo a anedonia conceitualmente
Uma última lição que tirei desta metanálise e do editorial que a acompanha é uma compreensão mais nuançada da anedonia. As escalas usadas em vários dos estudos para medir a anedonia examinaram características específicas e nuançadas do fenômeno.
- A anedonia antecipatória é a incapacidade de antecipar prazer futuro hipotético e acredita-se que esteja relacionada à predição de recompensa e à motivação mediadas pela dopamina. Pacientes com anedonia antecipatória não conseguem imaginar-se desfrutando de nada.
- A anedonia consumatória é a incapacidade de experimentar prazer no momento presente, considerada mais relacionada a circuitos hedônicos que envolvem os sistemas opioide e endocanabinoide.
A anedonia também apresenta outras facetas, incluindo elementos de esforço e motivação. Acontece que a escala mais comumente usada para avaliar anedonia examina principalmente a anedonia consumatória e exclui as demais facetas.
Distinguindo a anedonia em suas múltiplas dimensões
Compreender o espectro completo da anedonia pode nos oferecer um arcabouço útil para orientar nossas perguntas aos pacientes sobre sua capacidade de sentir prazer. Pacientes desmoralizados, por exemplo, tipicamente não relatam anedonia antecipatória, o que talvez sugira que seus sistemas de predição de recompensa permanecem intactos, embora possam ter dificuldade em manter esperança suficiente para efetivamente se projetarem em uma experiência prazerosa hipotética.
Isso poderia explicar por que esses pacientes tendem a não se beneficiar dos antidepressivos tradicionais. É um ótimo exemplo de como a compreensão de distinções sutis como essas, em termos de sintomas psiquiátricos específicos, ajuda a elucidar a neurobiologia e pode até ajudar a orientar nossa seleção de tratamento no futuro.
Por enquanto, estou animado para ver como as coisas vão se desenrolar em relação aos anti-inflamatórios e à depressão nos próximos anos, e não ficaria surpreso se, daqui a algum tempo, estivermos aqui novamente anunciando que finalmente estamos prontos para começar a incorporar esses tratamentos de forma direcionada.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Naoise Mac Giollabhui, Ph.D., Annelise A. Madison, Ph.D., Melis Lydston, M.L.S., Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, M.D., and Richard T.
Objective
Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype.
Methods
The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors.
Results
In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges’ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges’ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics.
Conclusions
Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.
Referência
Mac Giollabhui, N.; Madison, A.; Lydston, M.; Lenoel Quang, E.; Miller, A. & Liu, R. (2026). Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. American Journal of Psychiatry; 183(1):70-79.
