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Tranquilização rápida no contexto de emergência
Manejar a agitação aguda no pronto-socorro é um dos cenários mais desafiadores da psiquiatria, e há muita divergência sobre a abordagem ideal. Nos contextos de emergência, os ânimos costumam ficar muito exaltados em torno de pacientes que gritam, agridem e se mostram, de modo geral, disruptivos. Recomendações anteriores já sugeriram de tudo, desde Haldol IV a cetamina, droperidol e Versed, ziprasidona IM e até risperidona oral como estratégias de primeira linha.
Cada hospital em que trabalhei privilegiou uma abordagem diferente. É frustrante que os psiquiatras frequentemente não liderem o desenvolvimento dos algoritmos de agitação, e às vezes nem sequer sejam envolvidos. Os estudos sobre manejo da agitação costumam trazer recomendações conflitantes, e a maioria não leva em conta fatores que parecem importantes para os psiquiatras, como a compreensão do fator desencadeante da agitação.
Nesse contexto, análises agrupadas de múltiplos estudos podem ser uma forma útil de entender o panorama geral da literatura. O estudo de hoje, publicado recentemente no Lancet Psychiatry, é uma metanálise em rede que examina a eficácia e a segurança de abordagens para tranquilização rápida em contextos de emergência.
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Interpretando com cautela os ranqueamentos em rede
As metanálises em rede estão se tornando cada vez mais visíveis na psiquiatria. Houve exemplos recentes muito importantes do mesmo grupo que publicou o estudo de hoje, comparando a segurança e a eficácia de antipsicóticos ou antidepressivos e, em seguida, estratificando os agentes de acordo com sua propensão relativa a causar diversos efeitos colaterais.
A principal força de uma metanálise em rede é a capacidade de comparar simultaneamente todas as intervenções disponíveis para uma determinada indicação e ranqueá-las, fornecendo evidências quando não há ensaios comparativos diretos disponíveis. Por outro lado, é importante ter em mente que, especialmente quando as redes estão mal conectadas (ou seja, quando os tratamentos são vinculados por apenas um único ensaio pequeno), as estimativas podem ser imprecisas e o ordenamento por ranking pode não ser confiável. Devemos manter isso em mente ao analisarmos o estudo de hoje.
Ensaios comparativos diretos de sedação rápida
A metanálise em rede de hoje incluiu ensaios clínicos randomizados que compararam tratamentos intramusculares ou intravenosos usados no manejo da agitação em contextos de emergência. Os autores analisaram especificamente ensaios nos quais os agentes tinham como meta alcançar a sedação em 15 a 30 minutos, e nos quais a sedação foi avaliada próximo aos 20 minutos e não mais do que 30 minutos após a administração da medicação.
Ensaios focados em uma etiologia específica da agitação, como delirium, foram excluídos, assim como estudos conduzidos em crianças ou idosos. Ensaios controlados por placebo também foram excluídos, de modo que a análise considerou apenas ensaios comparativos diretos envolvendo pelo menos dois medicamentos ou combinações diferentes.
O estudo acabou incluindo 13 ensaios envolvendo cerca de 2.700 pacientes. 58% dos indivíduos incluídos eram homens, e a idade média foi de 36 anos.
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A monoterapia com haloperidol teve desempenho ruim
O principal achado dessa metanálise em rede foi que as chances de alcançar sedação em até 30 minutos para agitação moderada foram maiores com várias abordagens em comparação ao haloperidol isolado:
- Combinações de antipsicótico com benzodiazepínico
- Benzodiazepínicos isolados
- Outros antipsicóticos isolados
Para agitação grave, as combinações de antipsicótico com benzodiazepínico também estiveram associadas a chances maiores de alcançar sedação do que o haloperidol. Em outras palavras, a monoterapia com Haldol não teve um bom desempenho neste estudo.
Quanto à segurança, a monoterapia com Haldol esteve associada a um risco maior de efeitos extrapiramidais (EPS), e os benzodiazepínicos (isolados ou em combinação) estiveram associados a um risco maior de hipotensão.
A confiança foi classificada como muito baixa
Então, com base nesses resultados, devemos parar de usar Haldol para agitação? É importante, antes de mais nada, entender esses achados em um contexto mais amplo e considerar algumas limitações importantes deste estudo em particular.
O mais importante é que a confiança nos achados de hoje foi classificada como muito baixa. Isso se deve, em parte, à falta de conexões entre os agentes usados nos estudos individuais e à heterogeneidade dos estudos. Os odds ratios em muitas das comparações aqui apresentadas têm intervalos enormes, o que evidencia a imprecisão. Só com base nisso, eu já ficaria bastante cauteloso em aceitar plenamente as afirmações de destaque que acompanham este artigo.
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O contexto e a via de administração são fatores de confusão na comparação
Outra limitação significativa tem a ver com o contexto e a via de administração. O Haldol foi estudado principalmente em contextos de emergência psiquiátrica, ao passo que as combinações de antipsicótico com benzodiazepínico foram estudadas majoritariamente em contextos de pronto-socorro geral. Esses contextos podem ter populações de pacientes muito diferentes, e é possível imaginar que os pacientes do pronto-socorro geral tenham maior probabilidade de apresentar outras condições médicas que poderiam contribuir para a sedação.
Além disso, o Haldol foi administrado majoritariamente por via intramuscular nesses estudos, ao passo que os outros medicamentos foram frequentemente administrados por via IV. Essa diferença obviamente teria um impacto enorme no principal achado relativo ao tempo até a sedação. Vale notar também que o haloperidol IM está associado a altas taxas de EPS, enquanto o Haldol IV, por razões que ainda não compreendemos bem, não está.
Um último ponto é que os agentes foram essencialmente divididos entre Haldol e todo o restante, com o grupo “todo o restante” agrupado e analisado como uma única entidade. Isso introduz a possibilidade de que um único agente daquele grupo tenha sido responsável pela maior parte do melhor desempenho, o que torna muito difícil comparar agentes individuais com o Haldol.
Tudo isso para dizer que estou recebendo esses achados com uma certa reserva. Não sei se podemos extrair conclusões realmente significativas desses dados, nem que eles nos ensinem algo novo.
A velocidade de sedação pode ser o desfecho errado para a psiquiatria
Mas vamos supor, por um momento, que esses achados sejam reais e que o Haldol realmente tenha um desempenho pior do que outros agentes ou combinações. Eu deixaria de usá-lo?
Eis algo realmente importante a ter em mente sobre os estudos de agitação: a maioria usa um desfecho semelhante: tempo até a sedação ou tempo até a tranquilização. O estudo de hoje analisou especificamente agentes com a meta de alcançar sedação em 15 a 30 minutos.
Isso faz todo o sentido se pensarmos do ponto de vista do médico emergencista. Se você tem um paciente agitado em seu pronto-socorro, gritando e agredindo, seu objetivo principal é conseguir sedar esse paciente para poder examiná-lo e avaliá-lo adequadamente quanto a problemas médicos agudos. É por isso que os médicos de emergência costumam privilegiar opções que proporcionam sedação imediata, e por isso que medicamentos como cetamina e midazolam, antes usados principalmente em contextos de anestesia, cada vez mais encontram espaço nos algoritmos oficiais para agitação em contextos de emergência. Quanto mais rápido um medicamento “apaga” alguém, melhor é o seu desempenho nesses estudos.
Como psiquiatras que atuam no pronto-socorro, porém, nossos objetivos costumam ser diferentes dos objetivos dos médicos de emergência, e às vezes até conflitantes com eles. É claro que também queremos que a pessoa fique mais calma para que possamos conduzir uma entrevista, mas não queremos que ela fique tão sedada a ponto de não conseguir participar. Na verdade, poucas coisas frustram mais os psiquiatras de pronto-socorro do que serem chamados para avaliar um paciente completamente “apagado” e incapaz de responder a qualquer pergunta.
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Tratar o fator desencadeante da agitação
Além disso, nosso objetivo principal é tratar o fator subjacente que desencadeia a agitação, que pode ser ansiedade, psicose, abstinência ou algo completamente diferente, dependendo da apresentação clínica. Dessa forma, tendemos a adotar menos uma abordagem única para todos os casos e mais uma abordagem direcionada no manejo da agitação.
Se a agitação de alguém está sendo causada por uma exacerbação de um transtorno do pensamento primário, por que eu gostaria de usar um medicamento como midazolam ou cetamina, que não fará nada pela psicose e que, inclusive, pode até piorá-la? Se eu estiver sendo criterioso, prefiro dar a essa pessoa algo que comece a tratar a psicose e, ao mesmo tempo, alivie o medo e ajude a acalmá-la. Nesse caso, ainda vou considerar fortemente o Haldol, mesmo sabendo que ele pode demorar um pouco mais para agir.
Eu certamente poderia considerar acrescentar um pouco de lorazepam, de modo que o Haldol possa potencializar o efeito sedativo do benzodiazepínico. No caso de psicose primária, isso parece ter baixo risco. Na verdade, para o paciente maníaco, é provável que o benzodiazepínico contribua para o efeito terapêutico.
Por outro lado, se eu achar que a agitação é causada por delirium, vou pensar duas vezes antes de acrescentar esse benzodiazepínico ao Haldol. Isso não quer dizer que eu nunca faria isso; definitivamente não sou um absolutista que considera os benzodiazepínicos ruins para o delirium, e às vezes um pouco de benzodiazepínico ajuda bastante a acalmar quando administrado em combinação com o Haldol e usado com critério. Mas, nesse caso, provavelmente tentaria primeiro o Haldol isoladamente, e certamente nunca usaria cetamina ou midazolam em um paciente com delirium que esteja agitado.
E a olanzapina? Acho que é uma alternativa razoável ao Haldol em muitos casos. Só precisamos ter em mente que ela não pode ser combinada diretamente com um benzodiazepínico, por conta daquele alerta um tanto controverso sobre depressão cardiopulmonar, e que, em pacientes com delirium, ela acarreta uma carga anticolinérgica alta, especialmente com doses repetidas.
Abandonando o terceiro agente anticolinérgico
Uma última coisa a destacar. Quando me formei, em meados dos anos 2000, havia um terceiro componente no tradicional coquetel de agitação do pronto-socorro. Usávamos o esquema 5-2-1 ou 5-2-50: o 5 era o Haldol, o 2 era o lorazepam, e o 1 era o Cogentin, enquanto o 50 era a difenidramina (Benadryl) — um desses dois servindo como terceiro agente. A ideia era que um agente anticolinérgico reduziria ainda mais o risco de eventos distônicos com o Haldol.
Mais recentemente, nosso pronto-socorro passou a não acrescentar mais esse componente anticolinérgico, e eu considero essa uma boa mudança. Fiquei agradavelmente surpreso ao constatar que ele realmente não é necessário, e a sua remoção não parece ter levado a taxas mais altas de EPS. Imagino que isso se deva, em parte, ao fato de a presença do benzodiazepínico já ser, por si só, de certa forma protetora.
Na verdade, o uso de dois agentes em vez de três provavelmente resultou em uma sedação menos prolongada e em pacientes menos “apagados”, o que permite reavaliações mais rápidas após a medicação. Então, se você ainda estiver usando esse terceiro componente, talvez valha a pena tentar abandoná-lo e ver se percebe alguma diferença.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis
Spyridon Siafis; Frederik Philipona; Nobuyuki Nomura, et al
Background
Several medications are available for rapid tranquilisation in psychomotor agitation, but choosing among them varies across local practices and this variation is compounded by inconsistent guidelines. We performed a systematic review with individual participant data network meta-analysis to inform evidence-based recommendations.
Methods
In this systematic review and individual participant data meta-analysis, we searched multiple databases from database inception to Nov 14, 2025, for randomised trials comparing intramuscular or intravenous treatments for rapid tranquilisation (primary outcome defined as sedation within 15-30 min) in patients with psychomotor agitation in general or psychiatric emergency settings. Anonymised individual participant data were collected and harmonised into a common dataset. Risk of bias was assessed using the RoB 2 tool. We performed Bayesian one-stage random-effects individual participant data network meta-regressions, accounting for between-study heterogeneity, drug classes, prognostic factors, and subgroup effects based on agitation severity. We combined individual participant data and aggregate data to evaluate side-effects. Confidence in the evidence was assessed using the Confidence In Network Meta Analysis (CINeMA) framework. People with lived experience were involved in the design and interpretation of the findings. The protocol was registered with PROSPERO (CRD42023402365).
Findings
We included 18 trials across eight regions (3411 participants; 1988 [58·3%] men, 1423 [41·7%] women; mean age 36·0 [SD 11·7] years), of which 13 trials (2705 participants) provided individual participant data for antipsychotics, benzodiazepines, and their combination. In moderate agitation, odds of achieving sedation relative to haloperidol monotherapy were higher with antipsychotic-benzodiazepine combinations (odds ratio [OR] 12·93, 95% credible interval [95% CrI] 3·00-50·91; relative risk [RR] 1·58), benzodiazepines (5·52, 1·37-21·02; 1·49), and other antipsychotics (4·54, 1·35-14·45; 1·45). In severe agitation, antipsychotic-benzodiazepine combinations were more effective than haloperidol (4·86, 1·28-17·54; 1·73), whereas results were uncertain for benzodiazepines (2·09, 0·58-6·99; 1·38) and other antipsychotics (1·70, 0·62-4·59; 1·28). Confidence in these estimates was very low, mainly due to imprecision and heterogeneity. Haloperidol monotherapy was associated with higher risk of extrapyramidal side-effects and benzodiazepines, alone or in combination, with hypotension.
Interpretation
Antipsychotic-benzodiazepine combinations might be among the most effective options for rapid tranquilisation in patients with psychomotor agitation but carry a risk of hypotension, whereas haloperidol monotherapy appeared among the least effective and is associated with extrapyramidal side-effects. These findings should be contextualised to the specific setting and patient characteristics, including the underlying agitation aetiology. Large trials are needed to provide more precise recommendations.
Funding
German Ministry of Research, Technology and Space and Swiss National Science Foundation.
Referência
Siafis, S.; Philipona, F.; Nomura, N.; Milosavljević, F.; Chalkou, K.; Schneider-Thoma, J. et al. (2026). Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis. Lancet Psychiatry; 13(7):567-580.
