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11. Problemas gastrointestinais induzidos por antipsicóticos: sialorreia e constipação

Publicado em 1 de março de 2025 Data de validade da certificação: 1 de março de 2028 DOI: 10.64239/PI-PT-BR-VL9311

Oliver Freudenreich, M.D., F.A.C.L.P.

Co-director of the MGH Psychosis Clinical and Research Program & Professor of Clinical Psychiatry - Massachusetts General Hospital - Harvard Medical School

Pontos-chave

Para sialorreia associada à clozapina, considere atropina sublingual (gotas a 1%, 2 gotas até 3x/dia) ou spray de ipratrópio (0,06%, 2 aplicações até 3x/dia).
Considere glicopirrolato para sialorreia grave, apesar dos efeitos anticolinérgicos. Injeções de Botox podem ser úteis em casos refratários.
A constipação relacionada à clozapina pode ser mais perigosa do que a agranulocitose. Evite agentes formadores de bolo fecal; utilize emolientes fecais associados a laxantes estimulantes semanais.

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Slides e transcrição

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Seção 11: Abordando os Efeitos Colaterais Gastrointestinais no Tratamento com Antipsicóticos. Vou discutir a sialorreia e a constipação.

Referências:

Oliver Freudenreich, M.D., FACLP.

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A sialorreia é o babar devido à dificuldade de deglutição, a hipótese do acúmulo e escorrimento, e não necessariamente devido ao aumento da produção de saliva. Vocês observarão sialorreia em pessoas com parkinsonismo causado pelo bloqueio dopaminérgico, e realmente precisam tratar o parkinsonismo para reduzir a sialorreia.

Referências:

Gürcan, G., Atalay, B., & Deveci, E. (2024). Clozapine-Associated Sialorrhea: A Literature Review. Journal of Clinical Psychopharmacology, 44(6), 570–575. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001917

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A clozapina é um caso especial. É comum e muito incômodo. Também está parcialmente relacionada à dificuldade de deglutição, mas as pessoas não apresentam parkinsonismo clinicamente. Não é apenas um problema estético. Pode ser estigmatizante. Pode levar ao inchaço da parótida, parotite e pneumonias aspirativas.

Referências:

Gürcan, G., Atalay, B., & Deveci, E. (2024). Clozapine-Associated Sialorrhea: A Literature Review. Journal of Clinical Psychopharmacology, 44(6), 570–575. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001917

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A fisiopatologia parece paradoxal. Na verdade, não é hipersalivação, mas também é um problema de deglutição, o que não seria esperado porque a clozapina também é muito anticolinérgica. Mas a situação é complicada porque existem receptores muscarínicos e também receptores alfa-adrenérgicos responsáveis por isso, e há um aspecto circadiano na sialorreia em pacientes que usam clozapina.

Referências:

Gürcan, G., Atalay, B., & Deveci, E. (2024). Clozapine-Associated Sialorrhea: A Literature Review. Journal of Clinical Psychopharmacology, 44(6), 570–575. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001917

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Como vocês gerenciam a sialorreia em pacientes que usam clozapina? O monitoramento terapêutico do medicamento pode desempenhar algum papel. Se puderem reduzir a dose, isso pode ajudar um pouco. Em casos graves, injeções de Botox podem ser úteis, mas antes de recorrer ao Botox, considerem o glicopirrolato, apesar da possibilidade de problemas anticolinérgicos associados.

Referências:

Man, W. H., Colen-de Koning, J. C., Schulte, P. F., Cahn, W., van Haelst, I. M., Doodeman, H. J., Egberts, T. C., Heerdink, E. R., & Wilting, I. (2017). The Effect of Glycopyrrolate on Nocturnal Sialorrhea in Patients Using Clozapine: A Randomized, Crossover, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(2), 155–161. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000657
Jost, W. H., Bäumer, T., Bevot, A., Birkmann, U., Buhmann, C., Grosheva, M., Guntinas-Lichius, O., Laskawi, R., Paus, S., Pflug, C., Schroeder, A. S., Spittau, B., Steffen, A., Wilken, B., Winterholler, M., & Berweck, S. (2023). Botulinum neurotoxin type A in the interdisciplinary treatment of sialorrhea in adults and children-update and practice recommendations. Frontiers in neurology, 14, 1275807. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1275807

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Mas, em geral, abordagens tópicas seriam melhores. Podemos usar atropina sublingual, as gotas a 1%, duas gotas até três vezes ao dia, ou o spray sublingual de ipratrópio a 0,06%, dois jatos até três vezes ao dia. Portanto, para a maioria dos pacientes, vocês conseguirão controlar com as abordagens tópicas e o monitoramento terapêutico do medicamento.

Referências:

van der Poorten, T., & De Hert, M. (2019). The sublingual use of atropine in the treatment of clozapine-induced sialorrhea: A systematic review. Clinical Case Reports, 7(11), 2108-2113. https://doi.org/10.1002/ccr3.2431

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A constipação é um problema para muitos pacientes, independentemente de tomarem antipsicóticos ou não. Então, tenham isso em mente como um problema basal. Mas os antipsicóticos podem causar hipomotilidade gastrointestinal. Isso, por si só, não é problemático, mas pode resultar em íleo ou doença isquêmica intestinal e é bastante comum em pacientes tratados, pelo menos 30%, mas pode não ser um marcador sensível.

Referências:

Chen, H. K., & Hsieh, C. J. (2018). Risk of gastrointestinal Hypomotility in schizophrenia and schizoaffective disorder treated with antipsychotics: A retrospective cohort study. Schizophrenia Research, 195, 237–244. https://doi.org/10.1016/j.schres.2017.10.024
Cruz, A., & Freudenreich, O. (2018). Clozapine-induced GI hypomotility: From constipation to bowel obstruction. Current Psychiatry, 17(8), 44-45.

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Em um estudo de coorte nacional de Taiwan, a constipação foi principalmente associada à clozapina e à quetiapina, sugerindo novamente que não é apenas a clozapina, mas também outros antipsicóticos. O tratamento aqui requer um alto índice de suspeita e um regime intestinal profilático.

Referências:

Chen, H. K., & Hsieh, C. J. (2018). Risk of gastrointestinal Hypomotility in schizophrenia and schizoaffective disorder treated with antipsychotics: A retrospective cohort study. Schizophrenia Research, 195, 237–244. https://doi.org/10.1016/j.schres.2017.10.024
Cruz, A., & Freudenreich, O. (2018). Clozapine-induced GI hypomotility: From constipation to bowel obstruction. Current Psychiatry, 17(8), 44-45.

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Permitam-me fazer mais alguns comentários sobre a constipação associada à clozapina. O FDA reforçou o alerta sobre esse efeito colateral porque estávamos tão focados na agranulocitose que realmente perdemos a possibilidade de que a constipação pode progredir para problemas intestinais graves, obstrução intestinal, e isso pode ser mais comum e levar a mais hospitalizações e mortes do que a agranulocitose. O risco aumenta com doses mais altas e com o uso concomitante de anticolinérgicos.

Referências:

Cruz, A., & Freudenreich, O. (2018). Clozapine-induced GI hypomotility: From constipation to bowel obstruction. Current Psychiatry, 17(8), 44-45.
Every-Palmer, S., Inns, S. J., Grant, E., & Ellis, P. M. (2019). Effects of Clozapine on the Gut: Cross-Sectional Study of Delayed Gastric Emptying and Small and Large Intestinal Dysmotility. CNS Drugs, 33(1), 81-91. https://doi.org/10.1007/s40263-018-0587-4
U.S. Food and Drug Administration. (2020). FDA strengthens warning that untreated constipation caused by schizophrenia medicine clozapine (Clozaril) can lead to serious bowel problems. https://www.fda.gov/media/134733/download

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Em termos de orientação clínica, tentem avaliar os hábitos intestinais antes de iniciar a clozapina. Como eu disse, a constipação é um problema de manejo para os pacientes em geral. E depois monitorem a função intestinal durante todo o tratamento. O problema é que perguntar sobre constipação não é uma medida sensível do verdadeiro efeito da clozapina na motilidade intestinal. Clozapina igual a intestino lento. Esse deve ser o princípio orientador quando vocês pensarem em como gerenciá-la.

Referências:

Every-Palmer, S. (2021). Understanding negative predictive values: Clozapine-treated people who do not complain of constipation probably still have slow gut. Schizophrenia Research, 230, 114. https://doi.org/10.1016/j.schres.2020.06.031
Every-Palmer, S., Inns, S. J., Grant, E., & Ellis, P. M. (2019). Effects of Clozapine on the Gut: Cross-Sectional Study of Delayed Gastric Emptying and Small and Large Intestinal Dysmotility. CNS Drugs, 33(1), 81-91. https://doi.org/10.1007/s40263-018-0587-4

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Portanto, vocês devem educar os pacientes sobre prevenção da constipação em geral. Exercício é ótimo. Não devem ser usados agentes formadores de volume ou suplementos de fibras. Muitas pessoas intuitivamente recorrem a esses. Em vez disso, vocês devem considerar um tratamento intestinal profilático, e o Protocolo de Porirua é um dos mais amplamente utilizados na área. Exemplos seriam uma combinação de um emoliente fecal diário mais um laxante estimulante semanal e conforme necessário, e então vocês podem precisar intensificar o manejo com linaclotida ou lubiprostone.

Referências:

Every-Palmer, S., Ellis, P. M., Nowitz, M., Stanley, J., Grant, E., Huthwaite, M., & Dunn, H. (2017). The Porirua Protocol in the Treatment of Clozapine-Induced Gastrointestinal Hypomotility and Constipation: A Pre- and Post-Treatment Study. CNS Drugs, 31(1), 75–85. https://doi.org/10.1007/s40263-016-0391-y

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Pontos-chave. Os efeitos colaterais gastrointestinais dos antipsicóticos incluem sialorreia, que resulta da dificuldade de deglutição, a chamada hipótese do acúmulo e escorrimento. A sialorreia, que decorre da deglutição menos frequente ou prejudicada, é mais pronunciada com antipsicóticos que causam parkinsonismo e é um caso especial com a clozapina. Tratar a sialorreia é importante não apenas para evitar estigmatizar os pacientes, mas também para prevenir pneumonias aspirativas recorrentes.

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A constipação é um potencial efeito colateral de qualquer antipsicótico, particularmente com a clozapina. Pode ser potencialmente fatal se um íleo se desenvolver com perfuração intestinal. Deve-se presumir que todos os pacientes em uso de clozapina têm um intestino lento e que o relato de constipação feito por eles não é sensível. O manejo proativo com um regime intestinal que inclua, no mínimo, um emoliente fecal regular e um laxante estimulante regular é uma boa prática clínica.

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12. Mensagens-chave

Objetivos de aprendizagem:
Ao concluir esta atividade, o participante será capaz de:

Identificar os perfis de ligação aos receptores dos antipsicóticos e seus efeitos colaterais associados, incluindo o bloqueio do receptor H1 causando sedação e ganho de peso, o bloqueio alfa-1 causando hipotensão ortostática e o bloqueio muscarínico levando a efeitos anticolinérgicos, a fim de fundamentar a seleção medicamentosa e fornecer orientação antecipatória aos pacientes.
Implementar estratégias de manejo baseadas em evidências para os efeitos colaterais metabólicos induzidos por antipsicóticos, incluindo a seleção adequada do medicamento e intervenção precoce com metformina quando ocorrer ganho de peso.
Reconhecer e manejar adequadamente os transtornos do movimento graves induzidos por antipsicóticos, incluindo acatisia, síndrome neuroléptica maligna e discinesia tardia, por meio de detecção precoce, intervenções farmacológicas e seleção ou ajuste do antipsicótico quando indicado.

Data de publicação original: 1 de março de 2025
Data de expiração: 1 de março de 2028

Docente: Oliver Freudenreich, M.D., F.A.C.L.P.
Editor médico: Flavio Guzmán, M.D.

Divulgações financeiras relevantes:

Oliver Freudenreich, M.D., F.A.C.L.P. declara os seguintes interesses:
– Karuna: Researcher
– Medscape: Speaker honorarium
– Wolters-Kluwer: Royalties for medical writing

Todas as relações financeiras relevantes listadas acima foram mitigadas pela Medical Academy e pelo Psychopharmacology Institute.

Nenhum dos demais docentes, planejadores e revisores desta atividade educacional tem relações financeiras relevantes a divulgar nos últimos 24 meses com empresas não elegíveis cujo negócio principal seja produzir, comercializar, vender, revender ou distribuir produtos de saúde utilizados por ou em pacientes.

Informações de contato: Para dúvidas sobre o conteúdo ou o acesso a esta atividade, entre em contato em support@psychopharmacologyinstitute.com

Instruções para participação e crédito:
Os participantes devem concluir a atividade on-line dentro do período de validade do crédito indicado acima.

Siga estes passos para obter crédito CME:

Veja o conteúdo educacional exigido na página deste curso.
Complete a Avaliação Pós-Atividade para fornecer o feedback necessário para fins de credenciamento contínuo e para o desenvolvimento de futuras atividades. NOTA: Completar a Avaliação Pós-Atividade após o questionário é requisito para receber o crédito obtido.
Baixe seu certificado.

Observe que as datas de conclusão dos certificados de CME e SA CME são registradas em UTC. Dependendo do seu fuso horário local, as atividades concluídas no fim do dia podem aparecer no seu certificado com a data do dia seguinte.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Declaração de credenciamento (tradução de referência): Esta atividade foi planejada e implementada de acordo com os requisitos e políticas de credenciamento do Accreditation Council for Continuing Medical Education, por meio da provisão conjunta da Medical Academy LLC e do Psychopharmacology Institute. A Medical Academy é credenciada pelo ACCME para fornecer educação médica continuada para médicos.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1.25 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Declaração de designação de créditos (tradução de referência): A Medical Academy designa esta atividade permanente para um máximo de 1.25 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Os médicos devem reivindicar apenas o crédito proporcional à extensão de sua participação na atividade.

A ANCC reconhece os créditos AMA PRA Category 1 Credit(s)™ como horas de contacto, de acordo com a seguinte equivalência: 1 CME = 1 hora de contacto. Todo o nosso conteúdo é de psicofarmacologia, pelo que as horas de farmacologia indicadas no seu certificado correspondem aos créditos atribuídos a essa atividade. O certificado indica-as numa linha própria, separada da declaração de designação de créditos.

Divulgação sobre o uso de inteligência artificial (IA):
Ferramentas de inteligência artificial (IA) podem ter sido utilizadas em etapas limitadas do desenvolvimento desta atividade (p. ex., redação ou refinamento de linguagem). A ferramenta específica, a versão e a data de uso estão documentadas internamente.
A IA não determina recomendações clínicas. Todo o conteúdo é revisado, verificado e aprovado pelos docentes e editores médicos listados, e reflete o julgamento clínico humano independente, em conformidade com os ACCME Standards for Integrity and Independence in Accredited Continuing Education.