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Seção 3: Estratégias para Prevenir e Abordar o Ganho de Peso Induzido por Antipsicóticos.
Referências:
- Oliver Freudenreich, M.D., FACLP.
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O preditor mais robusto do ganho de peso induzido por antipsicóticos é a afinidade do receptor para o receptor de histamina 1 e os polimorfismos para 5-HT2C.
Referências:
- Kroeze, W., Hufeisen, S., Popadak, B., Zhang, J., & Gaykema, R. P. (2003). H1-Histamine Receptor Affinity Predicts Short-Term Weight Gain for Typical and Atypical Antipsychotic Drugs. Neuropsychopharmacology, 28(3), 519-526. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300027
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Quase todos os antipsicóticos mostram ganho de peso após uso prolongado, e esse ganho é mais pronunciado em pacientes que nunca usaram antipsicóticos. Então, quando ouvir que um antipsicótico não causa ganho de peso, não acredite. Isso se baseia parcialmente em ensaios clínicos onde pessoas que já tinham experiência com antipsicóticos foram trocadas de um antipsicótico antigo para um novo, e seu peso não mudou. Esta não é a maneira correta de avaliar se um antipsicótico causa ganho de peso. É necessário observar pessoas que nunca foram expostas a antipsicóticos.
Referências:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Tek, C., Kucukgoncu, S., Guloksuz, S., Woods, S. W., Srihari, V. H., & Annamalai, A. (2016). Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry, 10(3), 193–202. https://doi.org/10.1111/eip.12251
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Infelizmente, este efeito não é claramente dependente da dose. Portanto, reduzir a dose frequentemente não faz muita diferença. Se analisarmos uma meta-análise em pacientes de primeiro episódio, fica bastante claro, como mencionei, que apenas esse grupo de pacientes é um verdadeiro teste da propensão ao ganho de peso. A curto prazo, pode haver um ganho de peso muito significativo e, dependendo do estudo, muitos quilos que, infelizmente, frequentemente não atingem um platô, mas continuam aumentando. Parece haver mais ganho de peso em algumas amostras ocidentais, mas não vou exagerar nesse ponto.
Referências:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Tek, C., Kucukgoncu, S., Guloksuz, S., Woods, S. W., Srihari, V. H., & Annamalai, A. (2016). Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry, 10(3), 193–202. https://doi.org/10.1111/eip.12251
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Além do ganho de peso, também há uma diminuição da sensibilidade à insulina que se desenvolve rapidamente ao longo de várias semanas, sendo mais pronunciada com alguns medicamentos como clozapina e olanzapina em comparação com outros.
Referências:
- Nicol, G. E., Yingling, M. D., Flavin, K. S., Schweiger, J. A., Patterson, B. W., Schechtman, K. B., & Newcomer, J. W. (2018). Metabolic effects of antipsychotics on adiposity and insulin sensitivity in youths: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75(8), 788-796. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1088
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Embora quase todos os antipsicóticos mostrem ganho de peso após uso prolongado, eles não são todos iguais em relação ao ganho de peso e suas consequências, como diabetes. Como uma generalização ampla, diria que provavelmente não existe antipsicótico neutro em termos de peso, talvez com uma exceção. Em muitas meta-análises, a ziprasidona realmente se destaca como um medicamento que não parece causar ganho de peso. Ocasionalmente, você encontrará um paciente que ganha peso com ziprasidona.
Referências:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Nicol, G. E., Yingling, M. D., Flavin, K. S., Schweiger, J. A., Patterson, B. W., Schechtman, K. B., & Newcomer, J. W. (2018). Metabolic effects of antipsychotics on adiposity and insulin sensitivity in youths: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75(8), 788-796. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1088
- Tek, C., Kucukgoncu, S., Guloksuz, S., Woods, S. W., Srihari, V. H., & Annamalai, A. (2016). Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry, 10(3), 193–202. https://doi.org/10.1111/eip.12251
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Temos dois antipsicóticos metabolicamente de alto risco, com elevado risco de ganho de peso e diabetes, que são a olanzapina e a clozapina.
Referências:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Nicol, G. E., Yingling, M. D., Flavin, K. S., Schweiger, J. A., Patterson, B. W., Schechtman, K. B., & Newcomer, J. W. (2018). Metabolic effects of antipsychotics on adiposity and insulin sensitivity in youths: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75(8), 788-796. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1088
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Deixe-me ilustrar este ponto com um estudo de coorte que remonta a quase 25 anos. O Dr. Henderson acompanhou pacientes em uma clínica de clozapina em um centro comunitário de saúde mental no centro de Boston. Ele simplesmente rastreou quem foi diagnosticado com diabetes. E cinco anos depois, 30% dos pacientes nesta coorte foram diagnosticados com diabetes. Foi este estudo que estabeleceu a ideia do monitoramento metabólico como um aspecto central do cuidado de pacientes com antipsicóticos, especificamente com clozapina. E isso realmente importa porque o ganho de peso não é apenas um fator cosmético na causa da descontinuação do tratamento, mas também um fator para a alta taxa de doença cardiometabólica e mortes por ataques cardíacos nesta população.
Referências:
- Henderson, D. C., Cagliero, E., Gray, C., Nasrallah, R. A., Hayden, D. L., Schoenfeld, D. A., & Goff, D. C. (2000). Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. The American Journal of Psychiatry, 157(6), 975-981. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.6.975
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Portanto, a prevenção metabólica é realmente crítica, e a forma como penso sobre isso é em um esquema simples ABC. A: escolha sabiamente, se possível, e tente prevenir o ganho de peso. Evite medicamentos de alto risco, especificamente olanzapina e clozapina. Nem sempre é possível. Se alguém for resistente ao tratamento, você precisará usar clozapina. B: rastreie e monitore para detectar o início do diabetes. Você deve fazer isso com frequência suficiente. E C: previna o ganho de peso. Tente mitigar o dano iatrogênico que está causando. Adicione manejo comportamental, troque de antipsicóticos, adicione metformina profilática e adicione medicamentos para perda de peso.
Referências:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Zhang, Y., Wang, Q., Reynolds, G. P., Yue, W., Deng, W., Yan, H., Tan, L., Wang, C., Yang, G., Lu, T., Wang, L., Zhang, F., Yang, J., Li, K., Lv, L., Tan, Q., Li, Y., Yu, H., Zhang, H., Ma, X., … Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium. (2020). Metabolic Effects of 7 Antipsychotics on Patients With Schizophrenia: A Short-Term, Randomized, Open-Label, Multicenter, Pharmacologic Trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 81(3), 19m12785. https://doi.org/10.4088/JCP.19m12785
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Quanto ao rastreamento, você reconhecerá em sua própria pequena coorte que o perfeito é inimigo do bom. Frequentemente me perguntam com que frequência realmente se deve fazer o monitoramento metabólico. Penso que, para a maioria dos antipsicóticos, exceto os de alto risco ou por razões específicas, faça-o pelo menos anualmente. Em situações de alto risco, você deve fazê-lo com mais frequência, particularmente quando inicia o tratamento. Mas mantenha-o simples, faça-o regularmente e aceite resultados não-jejum.
Referências:
- Pringsheim, T., Panagiotopoulos, C., Davidson, J., Ho, J., & CAMESA guideline group. (2011). Evidence-based recommendations for monitoring safety of second generation antipsychotics in children and youth. Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 20(3), 218–233.
- Morrato, E. H., Campagna, E. J., Brewer, S. E., Dickinson, L. M., Thomas, D. S. K., Miller, B. F., Dearing, J., Druss, B. G., & Lindrooth, R. C. (2016). Metabolic testing for adults in a state Medicaid program receiving antipsychotics: Remaining barriers to achieving population health prevention goals. JAMA Psychiatry, 73(7), 721-730. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2016.0538
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Se você observar através do monitoramento que alguém está ganhando peso, a intervenção mais eficaz que você tem é trocar de antipsicótico, com o maior benefício para aripiprazol ou ziprasidona. Entendo que isso nem sempre é possível. Esta meta-análise de 59 estudos não cobre todos os antipsicóticos, mas dá uma dica de que, se possível, mude para um antipsicótico de menor risco. Você sempre tem o risco de desestabilização psiquiátrica com isso, mas geralmente esta parece ser uma estratégia segura.
Referências:
- Siskind, D., Gallagher, E., Winckel, K., Hollingworth, S., Kisely, S., Firth, J., Correll, C. U., & Marteene, W. (2021). Does Switching Antipsychotics Ameliorate Weight Gain in Patients With Severe Mental Illness? A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophrenia Bulletin, 47(4), 948–958. https://doi.org/10.1093/schbul/sbaa191
- Ostuzzi, G., Vita, G., Bertolini, F., Tedeschi, F., De Luca, B., Gastaldon, C., Nosé, M., Papola, D., Purgato, M., Del Giovane, C., Correll, C. U., & Barbui, C. (2022). Continuing, reducing, switching, or stopping antipsychotics in individuals with schizophrenia-spectrum disorders who are clinically stable: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 9(8), 614–624. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(22)00158-4
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A troca nem sempre é possível, e acredito que você precisa considerar a prescrição proativa para perda de peso para prevenir ou pelo menos atenuar o ganho de peso e suas consequências metabólicas, particularmente o diabetes. A metformina é uma das intervenções mais estabelecidas que temos, e a diretriz irlandesa de metformina afirma isso claramente. Ela sugere usar metformina precocemente para qualquer antipsicótico se houver ganho de peso significativo em pessoas que começaram a tomar um antipsicótico. Observe que este é um uso off-label se você adicioná-la aos antipsicóticos como profilaxia contra diabetes, mas a usamos rotineiramente, particularmente para pessoas em olanzapina e clozapina.
Referências:
- Fitzgerald, I., O'Connell, J., Keating, D., Hynes, C., McWilliams, S., & Crowley, E. K. (2022). Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology. Evidence-Based Mental Health, 25(1), 15–22. https://doi.org/10.1136/ebmental-2021-300291
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A metformina é um medicamento muito antigo e seguro. Ela realmente não causa hipoglicemia, mas você precisa estar atento à toxicidade da metformina. A toxicidade da metformina causa náuseas e vômitos, letargia e dor abdominal e, em casos mais graves, coma, convulsões e colapso cardiovascular. A acidose láctica pode ser fatal. Portanto, você deve evitar metformina em pessoas com alcoolismo ativo e em pessoas com insuficiência renal, já que a metformina é excretada pelos rins. A dosagem é bastante direta. Geralmente começo com 500 mg diários e aumento 500 mg uma vez por semana até uma dose de 1000 mg duas vezes ao dia ou 2000 mg de dose diária total como dose-alvo. O principal problema para atingir a dose-alvo são os efeitos colaterais gastrointestinais.
Referências:
- Fitzgerald, I., O'Connell, J., Keating, D., Hynes, C., McWilliams, S., & Crowley, E. K. (2022). Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology. Evidence-Based Mental Health, 25(1), 15–22. https://doi.org/10.1136/ebmental-2021-300291
- Siskind, D. J., Leung, J., Russell, A. W., Wysoczanski, D., & Kisely, S. (2016). Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS One, 11(6), e0156208. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156208
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Os agonistas do receptor GLP-1 são uma classe interessante de medicamentos. GLP-1 significa peptídeo 1 semelhante ao glucagon, que estimula a liberação de insulina em resposta às refeições, diminui a secreção de glucagon, diminui a gliconeogênese hepática, retarda o esvaziamento gástrico e promove a saciedade central, a sensação de que você está satisfeito. Esta classe de medicamentos foi originalmente desenvolvida para o tratamento do diabetes como substituto da insulina, mas agora é cada vez mais usada para outras indicações, particularmente obesidade.
Referências:
- Yanai, H., Yoshimi, T., & Honda, R. (2011). Effective switch from twice-daily pre-mixed insulin 50/50 to liraglutide to achieve a good glycemic control in type 2 diabetes. Journal of Medical Cases, 2(2), 76-80.
- Tran, K. L., Park, Y. I., Pandya, S., Muliyil, N. J., Jensen, B. D., Huynh, K., & Nguyen, Q. T. (2017). Overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of patients with type 2 diabetes. American Health & Drug Benefits, 10(4), 178–188.
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Esses agonistas do receptor GLP-1 tinham que ser administrados como injeções subcutâneas diárias, e o liraglutido foi um dos primeiros. O semaglutido tornou-se disponível como uma injeção subcutânea semanal, e até uma preparação oral está disponível. E há ainda mais agonistas do receptor GLP-1, como o tirzepatida, que têm um mecanismo de ação mais complexo e que podem ser ainda mais eficazes e causar perda de peso. Ainda não chegamos ao ponto, na Psiquiatria, de usar os agonistas do receptor GLP-1 tão rotineiramente quanto usamos a metformina, mas acho que esse será o desafio para os próximos anos: descobrir como esses novos medicamentos se encaixam em nosso antigo arsenal e se devemos prescrevê-los ou se precisamos trabalhar com o médico de atenção primária ou um internista.
Referências:
- Yanai, H., Yoshimi, T., & Honda, R. (2011). Effective switch from twice-daily pre-mixed insulin 50/50 to liraglutide to achieve a good glycemic control in type 2 diabetes. Journal of Medical Cases, 2(2), 76-80.
- Baran, K., Jankowska, M., Jańczyk, N., Mędrysa, K., Pokrzepa, J., Presak, M., Blecharz, G., Szwech, J., Winkowska, A., & Machalica, J. (2024). Semaglutide, liraglutide and tirzepatide: Comparison of effectiveness in the treatment of obesity – a literature review. Quality in Sport, 30, 56469. https://doi.org/10.12775/QS.2024.30.56469
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Às vezes, acho que as pessoas usam topiramato porque ele causa perda de peso, como uso off-label para esta indicação. Pode até ter benefícios adicionais para a psicopatologia. Você deve manter a dose baixa devido à preocupação com sintomas cognitivos. Eu costumava usar isso com mais frequência há alguns anos, mas me afastei devido ao perfil de efeitos colaterais, e acredito que os agonistas do receptor GLP-1 seriam uma adição muito mais significativa e melhor para as pessoas.
Referências:
- Correll, C. U., Maayan, L., Kane, J., Hert, M. D., & Cohen, D. (2016). Efficacy for psychopathology and body weight and safety of topiramate-antipsychotic cotreatment in patients with schizophrenia spectrum disorders: Results from a meta-analysis of randomized controlled trials. The Journal of Clinical Psychiatry, 77(6), e746–e756. https://doi.org/10.4088/JCP.15r10373
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Realmente precisamos ter um sistema de cuidados em vigor onde possamos oferecer manejo médico proativo em relação ao ganho de peso para nossos pacientes em antipsicóticos. Estamos adicionando complicações iatrogênicas que, a longo prazo, podem causar mais problemas em termos de morbidade e mortalidade cardiovascular. Mas vamos também ser muito claros que os piores resultados que vemos na esquizofrenia são em pacientes não tratados. Portanto, só porque pode haver algum problema, não significa que não podemos usar o medicamento.
Referências:
- Vermeulen, J. M., van Rooijen, G., van de Kerkhof, M. P. J., Sutterland, A. L., Correll, C. U., & de Haan, L. (2019). Clozapine and Long-Term Mortality Risk in Patients With Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-analysis of Studies Lasting 1.1-12.5 Years. Schizophrenia Bulletin, 45(2), 315–329. https://doi.org/10.1093/schbul/sby052
- Taipale, H., Tanskanen, A., Mehtälä, J., Vattulainen, P., Correll, C. U., & Tiihonen, J. (2020). 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry, 19(1), 61-68. https://doi.org/10.1002/wps.20699
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Estes são os pontos-chave. Qualquer antipsicótico pode causar ganho de peso, e o gerenciamento proativo do ganho de peso para prevenir a não adesão e complicações médicas associadas à obesidade, como diabetes ou apneia obstrutiva do sono, é fundamental. Monitorar o peso e os problemas metabólicos é um aspecto importante do manejo longitudinal. Previna o ganho de peso usando preferencialmente antipsicóticos metabolicamente de baixo risco. Ziprasidona ou um dos antipsicóticos de terceira geração mais recentes é provavelmente o melhor.
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Se você tiver que usar antipsicóticos de alto risco, particularmente olanzapina ou clozapina, o uso profilático de metformina pode reduzir o risco de diabetes, e é importante reconhecer que dieta e exercício sozinhos, embora sempre propagados, podem não ser suficientes. Os agonistas GLP-1 podem desempenhar um papel importante no futuro em relação ao manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos.
