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Escolha do Primeiro Antipsicótico para Pacientes do Sexo Feminino
Quando uma paciente se apresenta com um primeiro episódio psicótico, a redução da duração da psicose não tratada por meio de intervenção e tratamento precoces é considerada o padrão ouro de cuidado para a otimização dos desfechos clínicos e funcionais. No entanto, há muito se observa que pacientes do sexo masculino e feminino apresentam padrões distintos quanto ao início dos sintomas e aos efeitos adversos dos antipsicóticos. Essa diferença deveria se traduzir em recomendações terapêuticas distintas?
Um estudo recente publicado no Schizophrenia Bulletin reuniu um painel internacional de especialistas em pesquisa e prática clínica para responder a essa questão. O objetivo foi elaborar diretrizes de prática clínica para o tratamento do primeiro episódio psicótico especificamente em pacientes do sexo feminino.
Nenhum antipsicótico demonstrou superioridade clara
Os autores constituíram um grupo de desenvolvimento de diretrizes composto por especialistas em Saúde da Mulher, Psiquiatria de Adultos, Psiquiatria da Infância e Adolescência e Intervenção Precoce em Psicose. As diretrizes clínicas existentes para primeiro episódio psicótico foram adaptadas utilizando uma estrutura metodológica estabelecida para elaboração de diretrizes.
Por meio de uma análise sistemática da literatura e das diretrizes vigentes, os autores concluíram que 80% dos pacientes em tratamento para primeiro episódio psicótico respondem ao primeiro ensaio com antipsicótico. Concluíram também que não há um antipsicótico com superioridade clara sobre os demais em termos de resposta clínica.
Se existem diferenças relacionadas ao sexo na eficácia e efetividade dos antipsicóticos, estas ainda não foram suficientemente estudadas para embasar diretrizes clínicas.
Perfil de efeitos adversos como eixo das recomendações
Assim, os autores centraram o desenvolvimento das diretrizes na tolerabilidade e nas preferências individuais em relação aos efeitos adversos. As diretrizes de prática clínica existentes já priorizam antipsicóticos de segunda geração em relação aos de primeira geração para ambos os sexos, visando reduzir o risco de sintomas extrapiramidais — recomendação que foi mantida neste estudo.
O grupo designou a hiperprolactinemia e os efeitos adversos cardiometabólicos — em particular o ganho de peso — como os desfechos de maior relevância para as pacientes do sexo feminino, orientando as diretrizes no sentido de minimizar esses efeitos.
Aripiprazol 5 mg como primeira escolha
Com base nesses critérios, os autores recomendaram o aripiprazol como antipsicótico de primeira escolha. Sugerem iniciar com 5 mg/dia sempre que clinicamente razoável.
Outras opções preferenciais para adultas incluem:
- Brexpiprazol
- Cariprazina
- Lurasidona
- Asenapina
- Ziprasidona
Para adolescentes, os autores destacam que aripiprazol, brexpiprazol e lurasidona são os medicamentos desta lista com maior volume de dados que sustentam a segurança e a eficácia nessa faixa etária.
Notavelmente, os autores recomendam fortemente contra o uso de olanzapina, quetiapina, risperidona e paliperidona como escolha de primeira linha na população de pacientes do sexo feminino.
Comparação com as diretrizes gerais
As pacientes do sexo feminino realmente necessitam de um conjunto diferente de diretrizes? Em que medida essas recomendações diferem do que seria indicado para a população geral?
Em comparação com as recentes diretrizes internacionais de consenso para o tratamento do primeiro episódio psicótico e da esquizofrenia publicadas no Lancet Psychiatry no ano passado — que apresentavam sobreposição na lista de autores com o presente estudo —, o aripiprazol foi recomendado como tratamento inicial para o primeiro episódio psicótico em ambos os sexos. Além disso, a recomendação de iniciar com 5 mg/dia, buscando a menor dose efetiva, também foi proposta para pacientes do sexo masculino.
Portanto, a primeira escolha não parece ser diferente, e os autores não recomendam doses iniciais ou esquemas de titulação distintos para nenhum dos medicamentos de sua lista.
Pacientes peri- e pós-menopáusicas
Isso significa que sempre optarei pelo aripiprazol para minhas pacientes do sexo feminino, ou ao menos por um dos medicamentos da lista? Não necessariamente. De fato, o aripiprazol costuma ser uma recomendação razoável e conta com o benefício adicional de uma formulação injetável de liberação prolongada.
Neste estudo, o foco principal foi priorizar o mínimo ganho de peso e prevenir as consequências da hiperprolactinemia, que podem incluir:
- Galactorreia
- Disfunção sexual
- Redução da fertilidade
- Diminuição da densidade mineral óssea
- Potencial aumento do risco de câncer de mama
Trata-se de efeitos adversos importantes a serem minimizados. A preservação da saúde óssea é especialmente relevante no tratamento de pacientes peri- e pós-menopáusicas, que já podem apresentar maior risco de fraturas em decorrência dos níveis reduzidos de estrogênio. Considero que esse subgrupo de pacientes do sexo feminino é onde as diretrizes clínicas do estudo realmente se destacam.
Gravidez e lactação insuficientemente abordadas
Contudo, as considerações relativas à prescrição de antipsicóticos durante a gravidez e a lactação foram mencionadas apenas brevemente na discussão e não pareceram influenciar de forma significativa as recomendações terapêuticas principais. Isso me surpreendeu, dado que o foco eram diretrizes clínicas específicas para o sexo feminino.
Metade das gestações não são planejadas, e as pacientes com primeiro episódio psicótico frequentemente encontram-se em idade reprodutiva. A possibilidade de gravidez futura e de lactação deve ser considerada no processo de tomada de decisão desde o início do tratamento, pois realizar alterações medicamentosas e arriscar uma desestabilização após a concepção — quando a exposição fetal já ocorreu — não é considerado ideal.
Aripiprazol, prolactina e risco para a lactação
Em particular, o estudo tende a apresentar como um benefício a capacidade do aripiprazol de reduzir os níveis de prolactina e de ser utilizado no tratamento da galactorreia, em vez de causá-la. No entanto, para muitas das minhas pacientes em fase de pré-concepção, gestantes e no pós-parto que planejam amamentar, esse seria um efeito adverso altamente indesejado.
Relatos de caso identificaram associação entre o uso de aripiprazol e dificuldades para estabelecer a lactação, bem como produção insuficiente de leite. Ainda não está claro em que momento a paciente precisaria trocar de medicamento para evitar esse risco.
Outros agentes da lista são medicamentos mais recentes, com dados muito mais escassos sobre os efeitos da exposição fetal durante a gestação. Embora os antipsicóticos de segunda geração como classe apresentem resultados tranquilizadores — indicando ausência de aumento no risco de malformações congênitas —, os medicamentos mais novos contribuíram pouco ou nada para as metanálises e estudos observacionais nos quais essa conclusão se baseia.
Cariprazina: ausência de dados de segurança na gravidez
Um dos medicamentos da lista, a cariprazina, não dispõe de praticamente nenhum dado de segurança em humanos durante a gestação. O fabricante desaconselha especificamente seu uso na gravidez e recomenda contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por 10 semanas após a sua suspensão.
Existe uma tensão nas minhas conversas clínicas com as pacientes: alguns dos antipsicóticos com maior volume de dados disponíveis durante a gravidez e a lactação são justamente aqueles com maior carga de efeitos adversos cardiometabólicos. Nessas situações, ainda consideraria outros antipsicóticos que não constam da lista como parte da discussão.
Lurasidona e ziprasidona requerem ingestão calórica
Além das considerações reprodutivas específicas, vale destacar que dois outros antipsicóticos da lista — lurasidona e ziprasidona — devem ser administrados com um número mínimo de calorias para garantir uma absorção adequada.
Dado o alto índice relatado de padrões alimentares restritivos e transtornos alimentares em pacientes do sexo feminino — o que seria ainda mais prevalente entre aquelas com maior preocupação com o ganho de peso como efeito adverso —, certifique-se de rastrear comportamentos alimentares disfuncionais e confirmar que a paciente se sente apta a tomar o medicamento de forma consistente conforme prescrito.
Conclusão: aripiprazol como primeiro ensaio razoável
A meu ver, a principal mensagem deste estudo é que, assim como em pacientes do sexo masculino, o aripiprazol 5 mg é um primeiro ensaio terapêutico razoável para o primeiro episódio psicótico em pacientes do sexo feminino.
Se a paciente planeja amamentar no futuro, os potenciais efeitos sobre a lactação devem ser abordados como parte do processo de consentimento informado. E sempre que possível, qualquer alteração medicamentosa deve ser testada antes da concepção, a fim de garantir a estabilidade com o novo esquema terapêutico antes da gravidez.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Clinical Practice Guideline on the Choice of First Antipsychotic Medicine for Females Experiencing a First-Episode of Psychosis
Caroline Hynes-Ryan, Dolores Keating, Aoife Carolan, Bodyl Brand, Paola Dazzan, Fiona Gaughran, Margaret Hahn, Sean Halstead, Sophie Mae Harrington, Yvonne Hartnett, Ian Kelleher, John Lyne, Fiona McNicholas, Karen O’Connor, Benjamin Perry, Ewa Sadowska, Brian O’Donoghue & Iris E Sommer
Background
Early intervention in first-episode psychosis (FEP) is critical for long-term outcomes with antipsychotic medicines among the primary treatment options. However, existing clinical practice guidelines (CPGs) do not provide sex-specific recommendations, despite females experiencing distinct vulnerabilities to antipsychotic side-effects. In particular, hyperprolactinemia and cardiometabolic side-effects are associated with substantial subjective distress and potential long-term physical health risks for females across the reproductive lifespan. We aimed therefore to develop a CPG on the preferred antipsychotic medicines for females experiencing FEP.
Study Design
An international multidisciplinary panel, including experts-by-experience, used the GRADE-ADOLOPMENT process and AGREE II framework to adapt existing FEP guidelines for adults and adolescents. Key health questions were developed through stakeholder consultation and literature review. Critically important patient outcomes were prioritized, and evidence was synthesized on side-effect profiles, with recommendations agreed by consensus. The guideline algorithm was field-tested and externally reviewed by experts.
Study Results
Prolactin-elevation and cardiometabolic side-effects were prioritized in antipsychotic medicine selection for females. Medicines with higher risks-first-generation antipsychotics, olanzapine, quetiapine, risperidone, paliperidone, and amisulpride-are not recommended first-line. Aripiprazole is recommended as the preferred first-choice due to its consistently favorable prolactin and cardiometabolic profile. Alternative options with low or low-to-medium risk profiles are recommended for adults and adolescents, supported by shared decision-making tools.
Conclusions
This is the first CPG addressing antipsychotic choice for females with FEP. By prioritizing critically important patient outcomes and lived experience, the guideline supports safer, sex-sensitive prescribing for females that may improve treatment acceptability, adherence, and equity in psychosis care.
Referência
Hynes-Ryan, C.; Keating, D.; Carolan, A.; Brand, B.; Dazzan, P.; Gaughran, F. et al. (2026). Clinical Practice Guideline on the Choice of First Antipsychotic Medicine for Females Experiencing a First-Episode of Psychosis. Schizophrenia Bulletin; 52(2).
