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Intervenções Não Baseadas em Clozapina para a Esquizofrenia Resistente ao Tratamento
Para este Quick Take, selecionei uma revisão sistemática com meta-análise que examina intervenções não baseadas em clozapina para a esquizofrenia resistente ao tratamento. Minha curiosidade era verificar se os achados dessa publicação se alinhariam com minha própria prática clínica, centrada no manejo de pacientes com transtornos psicóticos, incluindo aqueles com resistência ao tratamento.
Quando a clozapina não é uma opção
Do ponto de vista clínico, esta revisão aborda uma questão relevante: o que oferecer aos pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento que não são candidatos à clozapina — que é, naturalmente, o tratamento de primeira linha para a esquizofrenia resistente.
Essa situação não é incomum, seja porque os pacientes não desejam se comprometer com um tratamento que exige coletas regulares de sangue e impõe um elevado ônus de efeitos adversos — que é o preço a pagar pelo uso da clozapina, sejamos honestos — seja porque apresentam contraindicações médicas ao seu uso.
Seleção dos estudos e delineamento
Vou omitir os detalhes técnicos mais refinados desta revisão, conduzida de acordo com os padrões esperados atualmente para revisões sistemáticas e meta-análises. Destacarei, no entanto, os critérios de seleção dos estudos.
Os autores incluíram ensaios clínicos randomizados com comparador adequado — ou seja, placebo para os ensaios farmacológicos ou intervenção controlada para os ensaios de psicoterapia.
Os pacientes eram adultos com diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que apresentavam resistência ao tratamento a pelo menos um antipsicótico, e os ensaios deveriam registrar escores basais e finais em uma escala de avaliação psiquiátrica para sintomas positivos, negativos e totais.
Foram explicitamente excluídos os ensaios de augmentação com clozapina — um ponto importante. Cabe também ressaltar que todas as intervenções foram adicionadas ao tratamento antipsicótico em curso. Portanto, não se tratava de intervenções isoladas, o que reflete com fidelidade a prática clínica: simplesmente acrescentam-se outros tratamentos ao antipsicótico já em uso.
Aplicando esses critérios, os autores identificaram 78 estudos, dos quais 68 — com 3.241 pacientes — foram incluídos na meta-análise.
Evidências de baixa qualidade: um sinal de alerta
Antes de apresentar os resultados, vale destacar que o tamanho amostral total mediano foi de aproximadamente 30 participantes — um número bastante reduzido. Além disso, a qualidade geral dos ensaios foi baixa, e os próprios autores classificaram seus achados como baixos ou muito baixos utilizando o sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) para avaliar a certeza dos desfechos relatados.
Portanto, o principal sinal de alerta desta revisão é que seus achados não repousam em bases sólidas. Devem ser interpretados com cautela.
Resultados por tipo de intervenção
Mesmo assim, seguem os resultados de acordo com o agrupamento de intervenções adotado pelos autores:
- Antipsicóticos em altas doses não demonstraram benefício
- A augmentação com agonistas no sítio modulatório glicínico dos receptores NMDA demonstrou benefício em todo o espectro sintomatológico
- A estimulação não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) ou a EMTr, apresentou algum benefício para os sintomas positivos
- A psicoterapia demonstrou algum benefício para os sintomas positivos
- A augmentação com antidepressivos beneficiou os sintomas negativos e os escores totais
Altas doses de antipsicóticos não são eficazes
Permitam-me contextualizar clinicamente cada um dos achados. De modo geral, considero correto que elevar a dose de um antipsicótico não constitui uma estratégia eficaz após atingir ocupação dopaminérgica suficiente — em torno de 80%.
Contudo, existem meta-análises que sugerem que a abordagem com doses elevadas vale a pena ser tentada especificamente para a olanzapina — algo que recomendo antes de descartá-la. Sou também um forte defensor da monitorização terapêutica de fármacos (TDM) para identificar pacientes com metabolismo ultrarrápido, nos quais doses superiores às habituais se fazem necessárias.
Moduladores glicínicos carecem de aplicabilidade clínica
Os achados favoráveis ao uso de moduladores no sítio glicínico dos receptores NMDA — basicamente a glicina propriamente dita, a D-serina ou a D-ciclosserina — baseiam-se predominantemente no trabalho de um único grupo de pesquisa e, honestamente, nunca se difundiram amplamente na prática clínica.
Eu mesmo costumava recomendar a glicina, disponível como suplemento, mas reconheço que, ao longo dos anos, os resultados não foram convincentes — razão pela qual deixei de utilizá-la.
Antidepressivos beneficiam os sintomas negativos
O que recomendo rotineiramente para os sintomas negativos são os antidepressivos, bem como para a depressão subsindromal — problema muito prevalente em pacientes com transtornos do espectro esquizofrênico.
Estimulação não invasiva: acesso limitado
Os benefícios das diversas modalidades de estimulação não invasiva são de difícil interpretação, dado o grande número de protocolos existentes — tipo de estimulação, local de aplicação, entre outros parâmetros.
Na maioria dos contextos, o acesso a esses tratamentos provavelmente estará restrito ao âmbito da pesquisa, e o reembolso por seguradoras também representará um obstáculo, uma vez que essas modalidades são utilizadas predominantemente para a depressão, e não para a psicose.
O tratamento a ter sempre em mente é a eletroconvulsoterapia (ECT), amplamente eficaz para a psicose e também como augmentação da clozapina. Por isso, sempre a considero como uma opção baseada em evidências.
TCC para psicose: barreiras práticas
Por fim, quanto à psicoterapia: os autores se referem essencialmente à terapia cognitivo-comportamental (TCC) para psicose, que pode beneficiar pacientes com capacidade de engajamento nesse tratamento — o que representa, em minha experiência, um obstáculo considerável.
Outro grande obstáculo é encontrar terapeutas qualificados que ofereçam TCC para psicose. Na maioria dos contextos, será muito difícil encontrar psicólogos com treinamento mesmo que básico nessa modalidade.
Uma filosofia mais ampla para doenças de difícil tratamento
Permitam-me encerrar com uma reflexão mais geral sobre o manejo de pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento. Esta revisão que examinamos juntos deve, de fato, moderar o entusiasmo em simplesmente acrescentar tratamentos farmacológicos cujo benefício é, na melhor das hipóteses, modesto.
Entretanto, doença de difícil tratamento — termo que prefiro ao de doença resistente ao tratamento — não significa que acompanhar o sofrimento do paciente na condição de médico seja inútil. Acredito que a psicoterapia de suporte combinada com um bom manejo de caso, aliada ao uso criterioso e competente de medicamentos, constitui uma estratégia que, ao longo do tempo, produzirá benefícios pequenos, mas significativos para muitos pacientes e seus familiares.
Conclusão: ensaios de duração limitada e tomada de decisão compartilhada
Nesse espírito, abordagens farmacológicas adjuvantes — quando oferecidas como ensaios de duração limitada e com expectativas realistas — são importantes para ajudar pacientes e familiares a manterem a esperança de que pequenas melhorias são possíveis.
Os pacientes podem chegar à consulta com sugestões próprias sobre o que desejam tentar, com base em suas leituras da literatura. Não os descarte de imediato. Pratique a tomada de decisão compartilhada. Você mesmo poderá aprender algo nesse processo.
E sempre enfatize a importância dos ensaios de duração limitada: interrompa a intervenção se ela não funcionar e não a prolongue indefinidamente — especialmente quando o paciente arca com os custos do próprio bolso, pois esses gastos podem se acumular de forma significativa. Qualquer ensaio desse tipo, no entanto, deve estar inserido em uma filosofia psiquiátrica de tratamento muito mais abrangente, que vá além dos medicamentos e inclua, por exemplo, reabilitação psicossocial ou suporte de pares.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis
Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon
Background and Hypothesis
Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.
Study Design
A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).
Results
78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.
Conclusions
Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.
Referência
Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.
