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Potencial de Abuso de Medicamentos para Insônia na Prática Clínica
A insônia é uma queixa médica extremamente comum. Os tratamentos de primeira linha recomendados são de natureza psicossocial — melhora da higiene do sono e terapia cognitivo-comportamental. Para pacientes que não respondem adequadamente ao tratamento psicossocial, estão disponíveis diversas classes de medicamentos aprovados pela FDA. Além disso, alguns fármacos sem aprovação da FDA para insônia são frequentemente utilizados off-label.
Um aspecto relevante para o médico prescritor é o potencial de abuso do medicamento — consideração de particular importância para fármacos utilizados de forma crônica, como frequentemente ocorre com os medicamentos para insônia. Um importante parâmetro orientador do potencial de abuso é o escalonamento do medicamento segundo a Controlled Substances Act (CSA). As categorias variam de 1 a 5; quanto mais elevado o número da categoria, menor o potencial de abuso.
Contudo, esse sistema de classificação baseia-se, em alguns casos, em evidências limitadas ou inexistentes, especialmente para medicamentos aprovados pela FDA antes de 2010 — ano em que a FDA passou a exigir, pela primeira vez, testes explícitos de potencial de abuso em humanos para todos os novos medicamentos psicoativos.
Dados do mundo real a partir dos eventos adversos da FDA
Para suprir essa lacuna informacional, Saskin e colaboradores utilizaram evidências do mundo real provenientes de uma revisão sistemática do FDA Adverse Event Reporting System. Como medida do potencial de abuso, os autores empregaram a proporção de relatos individuais de casos de eventos adversos codificados como abuso, dependência ou síndrome de abstinência, comparando essa proporção entre seis diferentes classes de medicamentos utilizados no tratamento da insônia, independentemente de possuírem ou não aprovação da FDA para essa indicação.
Foram utilizadas duas técnicas estatísticas amplamente empregadas — razões de chances de notificação e razões de notificação proporcional — para avaliar se os diferentes medicamentos diferiam significativamente na proporção de casos codificados como abuso, dependência ou abstinência.
As classificações não corresponderam às categorias da CSA
O estudo demonstrou que o ranking das proporções de casos nem sempre acompanhou a categorização dos medicamentos segundo a CSA.
- A maior proporção de casos foi observada para os benzodiazepínicos, sendo que os aprovados para qualquer indicação apresentaram proporções ligeiramente superiores aos aprovados especificamente para insônia. Curiosamente, ambos os tipos de benzodiazepínicos são classificados na categoria 4, o que indica baixo potencial de abuso, embora ainda sujeitos a controle.
- A segunda maior proporção de casos correspondeu à trazodona e à doxepina. Trata-se de antidepressivos não tricíclicos que não possuem nenhuma classificação de controle, ou seja, não são considerados como tendo qualquer potencial de abuso.
- A terceira maior proporção de casos foi verificada para as drogas-Z, como o zolpidem, também classificadas na categoria 4.
- As menores proporções de casos foram registradas para o ramelteon e os antagonistas duais dos receptores de orexina, como o suvorexant — comumente denominados DORAs. Nenhum desses medicamentos possui classificação de controle.
Limitações do estudo
Esses achados podem ser úteis aos clínicos, porém apresentam diversas limitações importantes que devem ser consideradas.
Primeiramente, o FDA Adverse Event Reporting System baseia-se em notificações espontâneas realizadas por médicos ou pacientes. Desse modo, a prevalência de casos com eventos adversos pode estar subnotificada e pode variar conforme a visibilidade do medicamento nos meios de comunicação.
Em segundo lugar, os relatos de casos não são avaliados quanto à causalidade. Na melhor das hipóteses, esses dados refletem apenas uma associação aparente entre o medicamento e o evento adverso.
Em terceiro lugar, os dois métodos estatísticos utilizados estão sujeitos a diversos tipos de viés. A confiança nos achados é, em certa medida, reforçada pelo fato de que ambos os métodos geraram o mesmo padrão de resultados.
Conclusão para o clínico
A conclusão prática é que os médicos não devem basear-se exclusivamente na categorização da CSA ao avaliar o potencial de abuso dos medicamentos para insônia. Esses dados do mundo real sugerem que o ramelteon ou os DORAs representam a melhor escolha quando o potencial de abuso é uma consideração clínica relevante. Esse será o caso de pacientes com maior risco de desenvolver transtorno por uso de substâncias, como aqueles com história pessoal de transtorno por uso de substâncias ou com probabilidade de permanecer em uso prolongado do medicamento.
Lamentavelmente, não existem comparações diretas de eficácia entre o ramelteon e os DORAs. Comparações indiretas em rede sugerem que os DORAs são mais eficazes do que o ramelteon. Portanto, recomenda-se os DORAs como medicamento de primeira escolha para pacientes com maior risco de transtorno por uso de substâncias.
Para pacientes nos quais os DORAs não constituem uma boa opção — seja pela classificação como schedule 4, pelo custo ou por barreiras relacionadas à cobertura — recomenda-se a doxepina. A doxepina é mais eficaz do que o ramelteon com base em comparações indiretas em rede. Por estar disponível na forma genérica, a doxepina é substancialmente mais acessível do que o ramelteon ou os DORAs. Para pacientes que apresentam boa resposta ao medicamento para insônia em uso, não se recomenda a troca para outro fármaco.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Referência
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
