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Pramipexol para depressão anedônica
Anedonia, a incapacidade de sentir prazer. Uma vida sem prazer parece ser um alvo clínico válido. Entre os sintomas residuais na depressão tratada, a anedonia é particularmente incapacitante, associada a prejuízo funcional e aumento do risco de suicídio.
Vamos examinar um estudo randomizado em pacientes com anedonia significativa, no qual o pramipexol se mostrou superior ao placebo, com um tamanho de efeito substancial de 0,6. Este estudo é um bom exemplo de como se aprofundar nos detalhes pode levar a uma conclusão diferente daquela obtida apenas lendo o resumo ou ouvindo o resultado resumido em uma frase.
Então, as perguntas de sempre. Quem são os participantes, e eles são semelhantes aos seus pacientes para os quais você consideraria o pramipexol? Como a anedonia foi medida, e a margem de melhora era clinicamente relevante, não apenas estatisticamente?
Por fim, quais são os possíveis efeitos colaterais e riscos a serem comparados com os benefícios aparentes? Vamos lá, e segure-se. Acho que os detalhes valem a pena.
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Uma amostra sueca resistente ao tratamento
Primeiro, os participantes deste estudo sueco. Dos 82 pacientes, aproximadamente 60% tinham diagnóstico de transtorno depressivo maior e 40% de distimia. O estudo estava aberto a pessoas com transtorno bipolar, mas apenas duas tinham esse diagnóstico, embora 12% estivessem em uso de um estabilizador do humor.
Isso pode refletir a hesitação comum em atribuir o rótulo de bipolar propriamente dito, dado que a anedonia é um marcador bipolar discreto (soft bipolar marker). Para comparação adicional com seus pacientes, 100% estavam em uso de antidepressivo, alguns com mais de um. Portanto, trata-se de um estudo de potencialização de antidepressivo, área em que há muitos candidatos atualmente.
Não se esqueça do humilde lítio em dose baixa e da avaliação da função tireoidiana. E talvez até do óleo de peixe, se você quiser ganhar tempo para ativação comportamental ou alguma outra psicoterapia breve. É um excelente placebo para alguns pacientes, e tem eficácia suficiente em ensaios clínicos para ser uma sugestão eticamente aceitável.
Voltando à Suécia. Os pacientes deste estudo seriam, de modo geral, considerados resistentes ao tratamento, com uma média de quatro farmacoterapias prévias e, curiosamente, menos de 5% em alguma forma de psicoterapia. Além disso, 10% haviam recebido eletroconvulsoterapia e 10% tinham tentativa de suicídio prévia.
Não é um grupo fácil no qual observar melhora, e provavelmente menos propenso a apresentar grandes melhoras com placebo. Vamos ver.
Medindo a anedonia com a SHAPS
O desfecho primário foi a mudança no escore da Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS). Essa escala tem 14 itens, como:
- Eu gostaria de ler um livro
- Eu gostaria de uma bela paisagem ou vista
- Eu sentiria prazer em ajudar os outros
E assim por diante. Esses itens são pontuados em uma escala de 1 a 4, em que 4 equivale a discordo totalmente. Portanto, escores altos são ruins e escores decrescentes são bons.
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Uma vantagem de quatro pontos sobre o placebo
Durante o estudo, os escores da SHAPS no grupo pramipexol caíram de 41 para 35, uma redução de 6 pontos, enquanto no grupo placebo caíram de 39 para 37, uma redução de 2 pontos. Portanto, uma diferença de 4 pontos em uma escala de 14 a 56, suficientemente grande para um tamanho de efeito de 0,6.
Lembre-se de que, para tamanhos de efeito, 1,0 é considerado grande, 0,5 é médio, e 0,3 é geralmente considerado pequeno, mas ainda provavelmente perceptível clinicamente.
Como seria uma mudança clinicamente perceptível na SHAPS? Não há uma diferença mínima clinicamente importante estabelecida para essa escala, então precisamos refletir. Uma redução de 6 pontos significa que, em média, o grupo pramipexol pontuou 6 dos 14 itens como 3 em vez de 4, ou 3 dos itens como 2 em vez de 4.
Essa é uma escala nova para mim, mas à primeira vista não parece ser muita coisa. Talvez valha a pena, porém, se os riscos e efeitos colaterais não forem tão ruins. Vamos ver.
Doses altas trouxeram altas taxas de efeitos colaterais
A dose média de pramipexol neste estudo foi de 3,5 mg. Isso é bastante. Está na extremidade superior da faixa de dose usada no tratamento da doença de Parkinson, em que a faixa é de 1,5 a 4,5 mg, uma faixa que é literalmente 10 vezes maior do que a usada no tratamento da síndrome das pernas inquietas.
Como a maioria dos efeitos colaterais do pramipexol é dose-dependente, não é surpreendente que tenham ocorrido muitos problemas:
- Distúrbio do sono, que engloba tanto sonolência diurna quanto insônia noturna: 72% no grupo pramipexol versus 33% no placebo
- Náusea: 60% versus 14%
- Tontura: 32% versus 5%
Agora, somem-se os alertas da bula da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos:
- Risco de início súbito de sono, inclusive durante a condução de veículos
- Impulsividade, como jogo patológico, hipersexualidade, gastos compulsivos e compulsão alimentar
- Uma síndrome de abstinência de agonista dopaminérgico, com apatia, ansiedade, depressão, fadiga, insônia e dor na descontinuação ou redução da dose, que, segundo a bula da FDA, pode ser grave
Se me permitem um comentário editorial: lítio em dose baixa, alguém?
Para ser justo, devo observar que foi oferecido um seguimento aberto (open-label) e 54 dos 82 pacientes continuaram. Mas isso inclui pacientes que trocaram do placebo na esperança de obter benefício. E lembre-se de que, diferentemente do conjunto total de seus pacientes que possam justificar alguma estratégia de potencialização, esses pacientes foram selecionados por seus altos escores de anedonia.
Então, para um paciente com perda substancial da capacidade de sentir prazer, uma possível melhora, embora provavelmente pequena, vale os riscos e os prováveis efeitos colaterais? A decisão é sua, junto com seu paciente.
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Considere o embotamento emocional induzido por antidepressivo
Antes de concluir, uma pergunta óbvia. A anedonia do seu paciente poderia ser embotamento emocional causado pelo antidepressivo que ele já está usando?
A incidência desse fenômeno ainda é debatida, variando em revisões recentes de 5% a 50%, ou até mais especificamente para os inibidores da recaptação de serotonina.
Mas, em geral, já não parece haver muita dúvida de que essa é uma preocupação real. E as implicações para o tratamento, caso a anedonia possa ser até mesmo parcialmente iatrogênica, são evidentes.
A anedonia pode ser traço, não estado
E, por fim, uma ressalva. Embora os critérios diagnósticos sugiram que a anedonia é um sintoma, há evidências de que ela possa pertencer mais ao paciente do que à depressão propriamente dita, um traço em vez de um estado, por assim dizer. Em outros estudos, observou-se que, após a remissão da depressão, a anedonia frequentemente persiste.
Para esses pacientes, estudos de imagem funcional mostram ativação diminuída de circuitos relacionados à recompensa, incluindo o estriado ventral. É por isso que um subgrupo de pacientes que consentiram neste estudo sueco foi submetido a exames de ressonância magnética funcional (fMRI), que mostraram atividade relacionada à recompensa preservada no grupo pramipexol, em comparação com atividade diminuída do estriado ventral no grupo placebo.
Mas, se essa atividade diminuída for um traço, e não um estado relacionado à depressão, então entramos no território de tentar mudar a personalidade do paciente, e não apenas tratar sua depressão. Esse não é, obviamente, um território desconhecido, mas devemos ter em mente o que estamos oferecendo e tentando fazer.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial
Filip Ventorp; Marie Asp; Sofia Olsson, et al
Anhedonia is a core and disabling symptom of mood disorders with limited treatment options. We evaluated the efficacy and safety of the dopamine agonist pramipexole in patients with mood disorders characterized by clinically significant anhedonia. In this single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, adults with major depressive disorder, dysthymia or bipolar depression and elevated Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) scores were assigned (1:1) to flexible dose, once-daily oral pramipexole as add-on treatment or placebo for 9 weeks. The primary outcome was change in SHAPS score from baseline to week 9. Analyses were conducted in the modified intention-to-treat population. Eighty-five participants were randomized, and 82 were included in the analysis. The primary outcome was met: pramipexole was associated with a greater reduction in SHAPS scores compared to placebo (mean difference: -4.04, 95% confidence interval: -6.89 to -1.18, P = 0.006, Hedges’ g = 0.62). Exploratory analyses indicated that pramipexole was associated with increased light physical activity and relative preservation of reward-related ventral striatal activation. Improvements in anhedonia were sustained during a 6-month open-label extension. Pramipexole was generally well tolerated compared to placebo. Pramipexole significantly improved anhedonia and showed a favorable safety profile, supporting its potential as an augmentation strategy in mood disorders. ClinicalTrials.gov identifiers: NCT05355337 and NCT05825235 .
Referência
Ventorp, F.; Asp, M.; Olsson, S.; Lindahl, J.; Möller, S.; Svensson, M. et al. (2026). Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial. Nat Med; 32(7):2570-2578.
