02. Manutenção do transtorno bipolar: qual é a faixa de dose ideal?

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Posologia ideal para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar

Como clínico no tratamento de pacientes com transtorno bipolar, considero o tema da posologia real de medicamentos para a fase de manutenção especialmente relevante. Embora auxiliar os pacientes na recuperação de episódios depressivos ou maníacos seja fundamental, mantê-los estáveis é igualmente importante e gratificante. Na psiquiatria, frequentemente seguimos o adágio “o que os faz melhorar os mantém bem”, mas existem evidências para embasar essa abordagem?

Estudo finlandês questiona a posologia convencional

Um estudo finlandês de abrangência nacional, publicado na Acta Psychiatrica Scandinavica, examinou pacientes do mundo real ao longo de mais de uma década, desafiando algumas concepções convencionais sobre a posologia de medicamentos no transtorno bipolar. O estudo sugere que doses mais elevadas dos medicamentos habitualmente prescritos nem sempre resultam em melhores desfechos a longo prazo.

Doses padrão: o ponto de equilíbrio

O estudo investigou a relação entre diferentes doses de antipsicóticos e estabilizadores de humor e a probabilidade de recidiva, mensurada por hospitalizações psiquiátricas. Para a maioria dos medicamentos analisados, incluindo:

• Olanzapina • Risperidona • Valproato • Lamotrigina

As doses padrão mostraram-se o ponto de equilíbrio ideal, resultando nas menores taxas de hospitalização psiquiátrica. Notavelmente, a carbamazepina na dose moderada de 400 mg também demonstrou menores taxas de recidiva.

Aripiprazol: resultados promissores

O aripiprazol demonstrou risco de recidiva notavelmente baixo tanto em doses baixas quanto em doses padrão, superando os demais antipsicóticos estudados (olanzapina, quetiapina e risperidona). Esse achado é particularmente relevante porque, apesar de sua eficácia modesta no tratamento da depressão bipolar, o aripiprazol pode apresentar desfechos superiores na prevenção da recidiva global.

Quetiapina: eficácia limitada na manutenção

Surpreendentemente, a quetiapina — frequentemente prescrita no transtorno bipolar e reconhecida por sua eficácia no tratamento da depressão bipolar — não demonstrou redução do risco de recidiva em nenhuma posologia neste estudo.

Considerações de segurança: hospitalizações não psiquiátricas

O estudo também avaliou as hospitalizações não psiquiátricas como indicador de potenciais efeitos adversos dos medicamentos. A maioria dos antipsicóticos foi associada a maior risco de hospitalizações não psiquiátricas em todas as faixas de dose, especialmente nas doses mais elevadas. A exceção foi o aripiprazol em doses baixas ou padrão, que apresentou perfil relativamente neutro nesse aspecto. De forma similar, os estabilizadores de humor em doses baixas a padrão também apresentaram perfis de risco neutros.

Lítio: benefícios duplos reafirmados

O lítio, pilar fundamental no tratamento do transtorno bipolar, apresentou resultados promissores:

• Em doses baixas a moderadas, foi associado a menor risco de internações hospitalares clínicas não psiquiátricas • Esteve associado a menor risco de recidiva em todas as posologias

Esses dados reforçam a dupla eficácia do lítio no tratamento da mania e na prevenção de recidivas durante a fase de manutenção. Esse achado ressignifica o perfil de risco do lítio e questiona as preocupações prevalentes sobre os efeitos renais e tireoidianos a longo prazo. Felizmente, essas potenciais complicações podem ser adequadamente detectadas por meio de monitoramento laboratorial semestral.

Limitações do estudo: considerações sobre fatores do paciente

É fundamental reconhecer uma limitação importante desses dados do mundo real: pacientes em uso de doses mais elevadas frequentemente apresentam formas mais graves de transtorno bipolar ou outras comorbidades psiquiátricas. As maiores taxas de recidiva observadas podem ser atribuídas à natureza intrinsecamente mais refratária de suas condições, e não à posologia em si.

Implicações práticas para clínicos

Com base nesses achados, recomendo a seguinte abordagem:

1. Estabilizar os pacientes na dose individualmente eficaz dentro da faixa segura de prescrição.
2. Equilibrar a eficácia em relação aos efeitos adversos emergentes à medida que as doses aumentam.
3. Após seis meses de remissão, considerar a redução gradual para a faixa de dose moderada ou baixa.
4. Para pacientes que responderam à quetiapina, considerar a titulação cruzada para um medicamento com melhores dados de manutenção, como aripiprazol ou lítio.
5. Considerar a lamotrigina como medicamento de manutenção para prevenção de episódios de depressão bipolar a longo prazo, dada a combinação favorável de eficácia e tolerabilidade.
6. Monitorar a resposta do paciente, a estabilidade do humor e os efeitos adversos ao longo de todo o processo.

Considerações sobre medicamentos mais recentes

Este estudo não avaliou antipsicóticos mais recentes, como lurasidona, cariprazina e lumateperona. Esses medicamentos demonstraram eficácia no transtorno bipolar e perfis de efeitos adversos metabólicos mais favoráveis. Seu impacto sobre as hospitalizações não psiquiátricas ainda está por ser determinado.

Principais conclusões

• As doses padrão costumam ser a opção mais eficaz e segura a longo prazo para os medicamentos utilizados no transtorno bipolar • O aripiprazol demonstra potencial na prevenção de recidivas • A eficácia a longo prazo da quetiapina pode ser limitada • O lítio continua a demonstrar benefícios além da estabilização do humor • A carbamazepina e a lamotrigina são opções subutilizadas para o tratamento de manutenção

Aborde a posologia com cautela e com uma perspectiva individualizada, monitore de perto a eficácia e os efeitos adversos, e considere a redução gradual das doses durante a fase de manutenção quando necessário.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Dosing levels of antipsychotics and mood stabilizers in bipolar disorder: A Nationwide cohort study on relapse risk and treatment safety

Jonne Lintunen, Aleksi Hamina, Markku Lähteenvuo, Tapio Paljärvi, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen, Heidi Taipale

Background

Finding effective treatment regimens for bipolar disorder is challenging, as many patients suffer from significant symptoms despite treatment. This study investigated the risk of relapse (psychiatric hospitalization) and treatment safety (non-psychiatric hospitalization) associated with different doses of antipsychotics and mood stabilizers in persons with bipolar disorder.

Methods

Individuals aged 15-65 with bipolar disorder were identified from Finnish national health registers in 1996-2018. Studied antipsychotics included olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole; mood stabilizers lithium, valproic acid, lamotrigine, and carbamazepine. Medication use was divided into three time-varying dose categories: low, standard, and high. The studied outcomes were risk of psychiatric hospitalization (relapse) and the risk of non-psychiatric hospitalization (treatment safety). Stratified Cox regression in within-individual design was used.

Results

The cohort included 60,045 individuals (mean age 41.7 years, SD 15.8; 56.4% female). Mean follow-up was 8.3 years (SD 5.8). Of antipsychotics, olanzapine and aripiprazole were associated with a decreased risk of relapse in low and standard doses, and risperidone in low dose. The lowest adjusted hazard ratio (aHR) was observed for standard dose aripiprazole (aHR 0.68, 95% CI 0.57-0.82). Quetiapine was not associated with a decreased risk of relapse at any dose. Mood stabilizers were associated with a decreased risk of relapse in low and standard doses; lowest aHR was observed for standard dose lithium (aHR 0.61, 95% CI 0.56-0.65). Apart from lithium, high doses of antipsychotics and mood stabilizers were associated with an increased risk of non-psychiatric hospitalization. Lithium was associated with a decreased risk of non-psychiatric hospitalization in low (aHR 0.88, 95% CI 0.84-0.93) and standard doses (aHR 0.81, 95% CI 0.74-0.88).

Conclusions

Standard doses of lithium and aripiprazole were associated with the lowest risk of relapse, and standard dose of lithium with the lowest risk of non-psychiatric hospitalization. Quetiapine was not associated with decreased risk of relapse at any dose.

Referência

Lintunen, J.; Hamina, A.; Lähteenvuo, M.; Paljärvi, T.; Tanskanen, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Dosing levels of antipsychotics and mood stabilizers in bipolar disorder: A Nationwide cohort study on relapse risk and treatment safety. Acta Psychiatrica Scandinavica; 151(1):81-91.