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Efetividade no mundo real das terapias de manutenção do transtorno bipolar
Considere Maria, 28 anos, recentemente hospitalizada durante um episódio maníaco, com diagnósticos adicionais de ansiedade generalizada e possível TEPT. Ela melhorou significativamente e veio para acompanhamento ambulatorial.
Qual é o melhor medicamento para complementar os elementos das diversas psicoterapias específicas para o transtorno bipolar e ajudá-la a prevenir novos episódios de humor? O que é melhor: um estabilizador do humor ou um antipsicótico? Quais?
Uma pista, a ser revelada: o melhor é um dos menos utilizados.
As metanálises em rede de ensaios randomizados oferecem comparações entre tratamentos e constituem uma fonte possível de resposta. No entanto, os ensaios randomizados nos quais essas análises se baseiam frequentemente apresentam critérios de inclusão muito restritivos, excluindo pacientes com múltiplas comorbidades ou ideação suicida, como Maria. Como alternativa, existem estudos observacionais no mundo real que examinam desfechos em grandes populações, sem critérios de exclusão e potencialmente mais aplicáveis aos seus pacientes.
Vejamos, portanto, este novo estudo de coorte nacional do Dr. Yasuyuki Okumura e colaboradores. Eles analisaram as taxas de hospitalização entre pessoas com diagnóstico de transtorno bipolar em todo o Japão ao longo de 10 anos.
Os pacientes funcionaram como seus próprios controles, de modo que aqueles que nunca fizeram uso de um medicamento ou que usaram o mesmo durante todo o período foram excluídos. Para todos os demais, a probabilidade de hospitalização foi avaliada comparando-se os períodos em que estavam em uso do medicamento de interesse com os períodos em que não estavam, incluindo o uso de outro medicamento.
É uma medida grosseira, mas contar com uma amostra de mais de 300.000 pacientes e um longo período de observação nos permite identificar possíveis sinais acima do ruído gerado pelas mudanças de medicação.
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Os injetáveis de ação prolongada lideraram, com ressalvas
Para visualizar os resultados, imagine maçãs caindo de uma árvore. A maioria cairá perto do tronco. Comecemos, portanto, pelo outlier mais distante — neste caso, o medicamento com a maior redução de hospitalizações em comparação ao período em que o paciente estava em uso de qualquer outro medicamento ou de nenhum.
Neste novo estudo, as maçãs mais distantes correspondem aos medicamentos injetáveis de ação prolongada. Pode-se pensar: claro, os injetáveis resolveram o problema da adesão.
Lembre-se, porém, de que estamos analisando uma comparação dentro da experiência de cada paciente individualmente. Estamos comparando os períodos em que estavam em uso de um injetável com os períodos em que estavam em uso de qualquer outro tratamento.
Trata-se, portanto, de um subgrupo de pacientes que provavelmente apresentou dificuldades com medicamentos orais. Para esse grupo, a mudança para um injetável pode ter um efeito especialmente expressivo nas taxas de hospitalização. Em epidemiologia, isso é denominado confundimento por indicação.
Classificação dos antipsicóticos orais
E quanto às maçãs orais? Qual delas está mais distante do tronco? Há muitos antipsicóticos a comparar, por isso os agrupei em três categorias.
- Aripiprazol, paliperidona, zotepina e brexpiprazol: a razão de risco (probabilidade de hospitalização em relação ao período em que o paciente estava em uso de qualquer outro medicamento) foi de 0,73, sugerindo uma redução de aproximadamente 25 % no risco de hospitalização para esses quatro agentes.
- Olanzapina e quetiapina, com razão de risco de 0,82. Resultado um pouco inferior.
- Risperidona com 0,87, uma diferença ainda menor no risco de hospitalização.
Pode-se especular que o tratamento do transtorno bipolar melhorou no intervalo entre a introdução desses medicamentos mais antigos, de modo que os mais novos pareceram melhores não por serem superiores em si, mas porque o tratamento como um todo evoluiu. Talvez. No entanto, no contexto deste estudo, a diferença é bastante expressiva: uma redução de 25 % nas hospitalizações versus 20 % com a olanzapina e a quetiapina, mais antigas.
Não incluí o haloperidol nem outros antipsicóticos de uso muito menos frequente. Nenhum deles se destaca como superior.
E a lurasidona, recentemente disponível como genérico? Seu desempenho fraco — razão de risco de 0,88, semelhante ao da risperidona — pode decorrer do fato de ser tão nova que teria sido utilizada apenas após o fracasso de vários outros tratamentos, de modo que os pacientes que a receberam representam uma população de mais difícil tratamento. Isso é, novamente, confundimento por indicação.
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O lítio superou todos os antipsicóticos
Enquanto isso, espero que você esteja aguardando para ver o desempenho dos estabilizadores do humor. A resposta: o lítio foi melhor do que qualquer antipsicótico oral, com razão de risco de 0,67. Lembre-se de que o aripiprazol e seu grupo atingiram 0,73, pouco acima de uma redução de risco de 25 %. O lítio, com 0,67, representa uma redução de risco de 33 %, superior à de qualquer antipsicótico oral.
E os demais estabilizadores do humor? Valproato, carbamazepina e até mesmo a monoterapia com lamotrigina tiveram desempenho equivalente ao do aripiprazol, com razão de risco de 0,72.
Algumas combinações superaram a monoterapia
Por fim, as combinações de medicamentos também foram estudadas. Entre elas, valproato associado ao aripiprazol foi superior ao valproato em monoterapia, com razão de risco de 0,84, e lítio associado ao aripiprazol foi superior ao lítio em monoterapia, com razão de risco de 0,87.
Cabe ressaltar, porém, que essas combinações provavelmente teriam sido utilizadas após o fracasso de uma tentativa de monoterapia, o que superestima o valor aparente da terapia dupla em relação à terapia simples. Os autores também alertam para o risco de eventos adversos adicionais, como sintomas extrapiramidais, acatisia, ganho de peso e elevação da prolactina.
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Conclusão para a prática clínica
Em suma, este estudo é mais uma forma de buscar o que pode ser mais adequado para o tratamento de manutenção em pacientes que vivem com transtorno bipolar, como Maria. Espero que os resultados o levem a refletir. Do meu ponto de vista, dois são os principais achados.
- Primeiro: para a prevenção de hospitalizações em pessoas com diagnóstico de transtorno bipolar, o lítio foi superior a qualquer antipsicótico oral; e qualquer estabilizador do humor, incluindo a lamotrigina, mostrou-se igualmente eficaz.
- Segundo achado principal: para a prevenção de recaídas entre os antipsicóticos, os agentes mais recentes e mais caros, bem como aqueles que frequentemente causam síndrome metabólica — como olanzapina e quetiapina — não superaram o aripiprazol.
O que sugerir, então, para Maria, além dos componentes de psicoterapia específicos para o transtorno bipolar? Se ela recebeu alta hospitalar em uso de um antipsicótico e um estabilizador do humor, este novo estudo apoia a redução cautelosa até o estabilizador do humor em monoterapia, mesmo que seja a lamotrigina.
Se ela estiver em uso de antipsicótico em monoterapia, Maria deve manter o que funcionou ou tentar a transição para um medicamento com menores riscos a longo prazo? Para essa decisão compartilhada, é necessário compreender individualmente as circunstâncias de Maria.
Quais são seus medos, suas esperanças, seus suportes e seus riscos em caso de recaída? Nem uma metanálise em rede nem um estudo de coorte podem responder a isso.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients
Yasuyuki Okumura, Hidetaka Tamune, Hiroyuki Harada & Tadafumi Kato
Background
Real-world evidence on pharmacotherapy for bipolar disorder remains limited; in particular, the effectiveness of combination therapies that are widely used in clinical practice has not been systematically assessed.
Aims
To assess the effectiveness of mono- and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics in preventing psychiatric hospitalisation.
Method
This population-based cohort study used a within-individual design and data from the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Check-ups of Japan. Patients aged ≥20 years, with a primary diagnosis of bipolar disorder treated in psychiatric settings between 1 April 2013 and 31 March 2022, were included. Follow-up continued until 31 May 2023. Exposures included monotherapy with mood stabilisers or antipsychotics, and combination therapy involving (a) lithium plus another mood stabiliser or (b) lithium, valproate or lamotrigine plus a commonly prescribed antipsychotic. The primary outcome was time to psychiatric hospitalisation. Adjusted hazard ratios (aHRs) with 95% confidence intervals were estimated using stratified Cox regression.
Results
Among 315 046 patients (median follow-up 7.1 years), 83 621 (26.5%) experienced psychiatric hospitalisation. Monotherapy with lithium (aHR 0.67 [0.66-0.68]), valproate (aHR 0.71, 95% CI 0.70-0.73), lamotrigine (aHR 0.72, 95% CI 0.69-0.75) and carbamazepine (aHR 0.74, 95% CI 0.70-0.78) was associated with reduced hospitalisation compared with non-use of any mood stabilisers. Antipsychotic monotherapy with 15 agents, including aripiprazole (aHR 0.73, 95% CI 0.70-0.75) and zotepine (aHR 0.74, 95% CI 0.69-0.79), was also associated with reduced risk compared with non-use of any antipsychotics. Combination therapy with lithium plus carbamazepine (aHR 0.73, 95% CI 0.64-0.83), zotepine (aHR 0.82, 95% CI 0.72-0.93), aripiprazole (aHR 0.87, 95% CI0.82-0.92) or valproate (aHR 0.92, 95% CI 0.87-0.97) was associated with further reductions in hospitalisation risk compared with lithium monotherapy.
Conclusions
This large, population-based study showed that monotherapy and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics varied in their effectiveness in preventing psychiatric hospitalisation. These findings may inform treatment decisions in the clinical management of bipolar disorder.
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Referência
Okumura, Y.; Tamune, H.; Harada, H. & Kato, T. (2026). Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients. The British Journal of Psychiatry; 1-9.
