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Agonistas do GLP-1 para o ganho de peso induzido por antipsicóticos
Neste Quick Take, vamos examinar os agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) para o manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia. A base da nossa discussão é uma revisão sistemática com meta-análise de Sampaio Sobral e colaboradores, do Brasil, publicada na revista Schizophrenia Research. Considerei este um bom momento para revisar essa classe farmacológica, pois o uso clínico dos agonistas do GLP-1 revolucionou o manejo — primeiro do diabetes e, posteriormente, da obesidade.
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Vinte anos do exenatida ao semaglutida
Cabe lembrar que os agonistas do GLP-1 já existem há algum tempo: o exenatida foi o primeiro aprovado, em 2005, ou seja, há mais de 20 anos. No entanto, foi realmente em 2021 que essa classe ganhou protagonismo, incluindo a questão de se nós, como psiquiatras, deveríamos prescrevê-los para pacientes com esquizofrenia.
Cabe perguntar: o que aconteceu em 2021? Foi o ano em que o semaglutida, agonista do GLP-1 de nova geração, foi aprovado para o manejo do peso — e não apenas para o diabetes —, tirando os agonistas do GLP-1 das sombras, por assim dizer, para além do cuidado do diabetes. Esse percurso também nos recorda que o arco do progresso na medicina pode ser bastante longo.
Oito ensaios randomizados, 523 pacientes
O que é relevante para nós como psiquiatras é que já dispomos de experiência suficiente com ensaios clínicos randomizados de agonistas do GLP-1 em esquizofrenia para fazer uma pausa e avaliar o estado da arte, como fizeram Sampaio Sobral e colaboradores nesta revisão sistemática com meta-análise.
Para esta revisão, os autores selecionaram oito estudos randomizados totalizando 523 pacientes com esquizofrenia em uso de antipsicóticos, que receberam um de três agonistas do GLP-1 (exenatida, liraglutida ou semaglutida) versus placebo ou cuidado padrão.
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Redução de peso de 6,47 kg
Deixando de lado, como faço habitualmente, os detalhes técnicos desta meta-análise, apresento os três pontos principais:
- Como classe, os agonistas do GLP-1 foram eficazes na redução do peso corporal. No grupo geral, a redução foi de 6,47 kg (14,3 libras).
- A redução não foi uniforme entre os três agonistas do GLP-1 estudados. O efeito mais intenso foi o do semaglutida, seguido pelo liraglutida, com o exenatida apresentando o menor efeito.
- Os benefícios metabólicos foram além da perda de peso, mas não alcançaram lipídios ou pressão arterial. Para essas variáveis, o tempo de tratamento nos ensaios clínicos pode simplesmente ter sido curto demais.
Limitações
Destaco três limitações principais que não foram abordadas por esta meta-análise.
Agentes mais recentes ainda não estudados
Primeiro, esta meta-análise está um pouco desatualizada, pois agonistas duplos do GLP-1 mais novos e ainda mais potentes não puderam ser incluídos pela simples razão de que ainda não foram estudados nessa população. Exemplos são a tirzepatida ou o mais recente agonista oral não peptídico do GLP-1 aprovado, o orforglipron.
O exenatida, na prática, não está mais disponível, pois a empresa tomou a decisão comercial de descontinuar sua produção — decisão não motivada por razões de segurança ou eficácia, mas porque, sendo o primeiro fármaco da classe, ele simplesmente não conseguiu mais competir, já que exigia injeções de até duas vezes ao dia (BID).
Seleção de pacientes e mortalidade desconhecidas
Segundo, também não sabemos ao certo se o benefício é maior em pacientes de alto risco ou se ele se aplica a qualquer ganho de peso induzido por antipsicóticos. Muitos estudos incluíram preferencialmente pacientes em uso de antipsicóticos com maior risco metabólico, especificamente olanzapina ou clozapina.
Terceiro, não sabemos de fato se os achados, embora encorajadores, se traduzirão em redução da mortalidade a longo prazo — o desfecho de maior relevância para os pacientes. Para isso, serão necessários estudos de longo prazo com amostras muito maiores. No entanto, há uma plausibilidade biológica de que essa classe deva impactar a curva de mortalidade, razão pela qual sou cautelosamente otimista.
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A implementação pode ser a parte mais difícil
Acredito que essa classe de fármacos tem o potencial de revolucionar o manejo do peso em pacientes com esquizofrenia, mas há muito trabalho a ser feito na próxima década, incluindo o desenvolvimento de algoritmos para cuidado escalonado e seleção de pacientes. Há também a desafiadora questão clínica de como melhorar a dieta e a prática de exercícios nessa população, já que uma injeção ou comprimido de agonista do GLP-1 isoladamente pode não ser suficiente, ou ao menos não tão eficaz quanto poderia ser.
Contudo, a questão mais difícil, em minha opinião, pode muito bem ser a de implementação e disseminação. Quem vai fazer o quê no seu sistema de saúde em relação aos agonistas do GLP-1? Qual é o papel do psiquiatra ou do enfermeiro especialista?
Você vai prescrever o agonista do GLP-1 diretamente, ou vai recorrer a arranjos de cuidado colaborativo? Novos fluxos de trabalho precisarão ser criados, e isso é sempre uma batalha árdua.
Eficaz como classe; detalhes pendentes
Esta é minha conclusão clínica com base nesta meta-análise: os agonistas do GLP-1, como grupo, são medicamentos eficazes para reduzir o ganho de peso associado aos antipsicóticos, mas muitos detalhes ainda precisam ser esclarecidos em estudos futuros, particularmente com agonistas do GLP-1 mais recentes e em estudos de longo prazo que avaliem desfechos clínicos concretos, como mortalidade cardiovascular. Embora exista um efeito de classe combinado, há diferenças de eficácia entre os agonistas do GLP-1.
Acredito que vivemos um momento empolgante, pois finalmente dispomos de uma ferramenta para enfrentar a situação metabólica dos nossos pacientes com esquizofrenia em uso de antipsicóticos, de forma eficaz e com potencial para reduzir o aumento da mortalidade cardiovascular ao qual nossos medicamentos contribuem.
Gostaria de acrescentar que considero um imperativo moral, no espírito da justiça distributiva, que nossa área acerte nessa questão — garantindo que nossos pacientes com esquizofrenia se beneficiem dos avanços médicos que os agonistas do GLP-1 representam, assim como seus pares sem doença psiquiátrica.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis
Milene Vitória Sampaio Sobral, Rodrigo Bettanim Menechini, Jordana Belgamasco Cavalcanti Marçal, Anna Victoria de Vasconcelos, Letícia Hanna Moura da Silva Gattas Graciolli, Rafaela Correia Maciel, Amanda Monteiro, Wellgner Fernandes Oliveira Amador & Thaísa Aparecida de Souza Acuia
Background
Individuals with schizophrenia have markedly increased cardiometabolic morbidity, largely attributable to antipsychotic-induced weight gain, insulin resistance, and dyslipidemia, particularly with clozapine- and olanzapine-based regimens. This systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) in antipsychotic-treated patients with schizophrenia.
Methods
PubMed, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials were searched from inception to September 16, 2025 for randomized clinical trials comparing GLP-1RAs with placebo or standard care. The review followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines and was prospectively registered in PROSPERO (CRD420251177261). Random-effects models were used to pool mean differences (MDs) and risk ratios (RRs).
Results
Eight randomized clinical trials including 523 participants were analyzed. GLP-1RAs significantly reduced body weight (MD -6.47; 95% CI, -9.61 to -3.32), body mass index (MD -2.83; 95% CI, -3.81 to -1.86), waist circumference (MD -5.35; 95% CI, -6.60 to -4.09), and glycated hemoglobin levels (MD -0.32; 95% CI, -0.39 to -0.26) compared with placebo or standard care. Exploratory subgroup analyses suggested marked differences across individual agents: exenatide showed a smaller and non-significant reduction in body weight, liraglutide showed a significant moderate reduction, and semaglutide showed the largest reduction. No significant effects were observed for fasting insulin, lipid parameters, or blood pressure. Gastrointestinal adverse events were more frequent with GLP-1RAs.
Conclusions
In this systematic review and meta-analysis, GLP-1RAs were associated with clinically meaningful improvements in anthropometric and glycemic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia, with acceptable tolerability primarily characterized by gastrointestinal adverse events.
Referência
Sobral, M.; Menechini, R.; Marçal, J.; de Vasconcelos, A.; Graciolli, L.; Maciel, R. et al. (2026). Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research; 297:8-16.
