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07. Manejo farmacológico da depressão de difícil tratamento: opções de primeira, segunda e terceira linha

Publicado em 1 de fevereiro de 2025 Data de validade da certificação: 1 de fevereiro de 2028 DOI: 10.64239/PI-PT-BR-VL9107

Sagar V. Parikh, M.D., F.R.C.P.C.

Professor of Depression and Clinical Neuroscience - University of Michigan

Pontos-chave

Considere a troca do antidepressivo na ausência de resposta, ou a adição de adjuvantes em caso de resposta parcial.
Considere a adição de medicamentos adjuvantes para abordar sintomas residuais específicos, com monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos e do funcionamento global.
Inicie os agentes de augmentação em doses baixas (p. ex., aripiprazol 1–2 mg) e avalie a resposta em 2–4 semanas.

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Slides e transcrição

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O que podemos fazer para o manejo farmacológico da depressão de difícil tratamento?

Referências:

Sagar V. Parikh, M.D., FRCPC.

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Acredito que sempre começa com uma reavaliação diagnóstica. Uma das situações mais comuns é: esta pessoa tem depressão. Mas existem outros fatores? Poderia ser depressão bipolar? Existem circunstâncias de vida que estão impedindo a melhora? Quando foi a última vez que solicitamos exames de sangue que poderiam identificar anemia, hipotireoidismo ou algo semelhante?

Referências:

Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Husain, M. I., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641-687. https://doi.org/10.1177/07067437241245384

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O próximo passo é avaliar a adesão ao tratamento e as interações medicamentosas. Muitas pessoas não adquirem todos os medicamentos que prescrevemos. Pesquisas mostram que perguntar sobre a adesão de forma não julgadora, como dizer ‘todos esquecem de tomar comprimidos de vez em quando’, é eficaz. Pensar cuidadosamente sobre possíveis interações medicamentosas é muito útil ao reconsiderar casos de depressão de difícil tratamento.

Referências:

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Não descarte medicamentos por uma falha anterior. Considere todos os tratamentos medicamentosos anteriores, quando foram realizados, e avalie a adequação de qualquer um deles nas circunstâncias atuais.

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Quando a pessoa começa a melhorar, frequentemente hesitamos, pensando ‘não está quebrado agora, então não quero mudar nada, não quero descontinuar o medicamento antigo’. Devemos ter mais coragem para dizer: o paciente estava tomando o medicamento antigo por muito tempo. Tomamos a decisão de transitar para um novo medicamento. Vamos continuar e eliminar algo que estava presente por anos e não funcionava. Portanto, descontinue medicamentos que não trazem benefícios.

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Naturalmente, monitoramos cuidadosamente os sintomas, mas devemos ser claros sobre quais efeitos colaterais podem ter sido mais sutis e não incomodaram agudamente, mas são mais problemáticos a longo prazo. Como está o funcionamento da pessoa? O que precisamos fazer para melhorar esse funcionamento?

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Quando você tem problemas claros com uma pessoa que não está respondendo realmente, você revisa o básico. Uma abordagem inicial pode ser, se este medicamento é tolerável e usamos apenas uma dose baixa, mas terapêutica, talvez possamos otimizar a dose. O CANMAT não recomenda sempre levar todos os medicamentos à dose máxima, mas sim fazer alguns ajustes de dose, atingindo pelo menos uma dosagem moderada, e então considerar o próximo passo.

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O próximo passo pode ser determinado pela necessidade de trocar ou adicionar um medicamento adjuvante. Enquanto falamos sobre medicamentos, devemos sempre pensar: existe um papel para adicionar tratamentos psicológicos aqui? Existem tratamentos psicológicos de primeira linha, e pode ser possível adicioná-los mesmo de forma modesta, como através de ferramentas digitais. Isso poderia ajudar enquanto a pessoa está sendo otimizada com medicação.

Referências:

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Portanto, precisamos manter esses outros princípios em mente enquanto abordamos a questão principal – adicionamos um novo medicamento ou trocamos completamente para outro medicamento após otimizarmos a dose pelo menos uma vez? Geralmente, consideramos a troca se for o primeiro antidepressivo, se o primeiro antidepressivo não for bem tolerado, ou se não houver absolutamente nenhuma resposta. Essa resposta poderia ser quantificada perguntando: a escala de avaliação da depressão, o relatório PHQ-9, mostrou pelo menos uma melhora de 20-25% ou não? Se não houve melhora, talvez não valha a pena continuar com o medicamento.

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Se o medicamento que você está usando atualmente já mostra algum benefício, então você quer construir sobre isso, o que nos permitiria pensar em adicionar adjuvantes. Em geral, as terapias adjuvantes mostrarão alguma melhora dentro de duas semanas e definitivamente em quatro semanas. Isso é um pouco mais rápido do que simplesmente mudar para outro antidepressivo. Os tratamentos adjuvantes também podem atingir sintomas residuais específicos particularmente bem, então você pode obter benefícios tanto para eficácia quanto para manejo de efeitos colaterais.

Referências:

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Os tratamentos medicamentosos que podem ser usados como agentes adjuvantes estão listados na próxima tabela.

Referências:

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Podemos ver que existem dois tratamentos de primeira linha – aripiprazol e brexpiprazol. Na pesquisa histórica realizada com aripiprazol, doses de 5 a 15 mg eram tipicamente usadas. Estudos mais recentes mostraram que 2 a 5 mg são as doses apropriadas. Na minha própria experiência, 2 mg é a dose ideal. As doses para brexpiprazol começam em 0,5 ou 1 mg, possivelmente visando 2 mg e podendo chegar a 3 mg.

Referências:

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Podemos ver que há uma variedade de tratamentos de segunda linha que têm um círculo verde completamente preenchido, significando que têm evidência de primeira linha. A razão pela qual são de segunda linha pode ser devido a preocupações com efeitos colaterais, acessibilidade, tolerabilidade e assim por diante. Entre os tratamentos de segunda linha estão as várias formas de cetamina, escetamina intranasal ou cetamina IV. Olanzapina, que obviamente tem efeitos metabólicos significativos e outros efeitos colaterais, mas ainda é útil. Há a quetiapina, Seroquel, que na verdade foi estudada como um agente adjuvante. Há a risperidona. E particularmente entre os agentes mais novos, há a cariprazina, que é muito promissora, muito simples de usar e geralmente bem tolerada, e acreditamos que provavelmente será elevada ao status de primeira linha muito em breve.

Referências:

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Mencionamos que muitos dos agentes de potencialização são antipsicóticos atípicos. Os antipsicóticos atípicos têm uma carga significativa de efeitos colaterais, particularmente em idosos, e há advertências sobre o risco de acidente vascular cerebral em idosos e assim por diante. Os sintomas extrapiramidais são particularmente incômodos para os pacientes em todas as faixas etárias, e os vários outros efeitos colaterais associados aos antipsicóticos atípicos podem incluir ganho de peso, problemas de QTc e assim por diante.

Referências:

Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Husain, M. I., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641-687. https://doi.org/10.1177/07067437241245384

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A tabela não inclui cariprazina na dose de 1,5 mg por dia, com a possibilidade, mas não a necessidade, de aumentar a dose. Gostaria realmente de enfatizar na dosagem que menos pode ser mais quando falamos de agentes de potencialização.

Referências:

Sachs, G. S., Yeung, P. P., Rekeda, L., Khan, A., Adams, J. L., & Fava, M. (2023). Adjunctive cariprazine for the treatment of patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. American Journal of Psychiatry, 180(3), 241-251. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220504

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Na quetiapina, a dose ideal é na verdade 150 mg da formulação XR. O estudo original sugeriu que um aumento para até 300 mg poderia ser usado. Mas tentar chegar rapidamente à dose de 150 mg vai lhe dar melhores resultados. E a abordagem de dosagem usada nos estudos é, nomeadamente, 50 mg à noite por algumas noites e depois ir diretamente para 150 mg. Os pacientes podem ser informados de que podem ir mais devagar, mas se quiserem resultados mais rápidos, é melhor fazer isso rapidamente do que lentamente.

Referências:

Bauer, M., Pretorius, H. W., Constant, E. L., Earley, W. R., Szamosi, J., & Brecher, M. (2009). Extended-release quetiapine as adjunct to an antidepressant in patients with major depressive disorder: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind study. The Journal of Clinical Psychiatry, 70(4), 540-549. https://doi.org/10.4088/jcp.08m04629
McIntyre, R. S., Muzina, D. J., Adams, A., Lourenco, M. T. C., Law, C. W. Y., Soczynska, J. K., Woldeyohannes, H. O., Nathanson, J., & Kennedy, S. H. (2009). Quetiapine XR efficacy and tolerability as monotherapy and as adjunctive treatment to conventional antidepressants in the acute and maintenance treatment of major depressive disorder: a review of registration trials. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 10(18), 3061-3075. https://doi.org/10.1517/14656560903448837

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Vale a pena saber que a potencialização com bupropiona, na verdade, reduz os efeitos colaterais dos ISRS, ajuda a cancelar os efeitos colaterais sexuais e pode melhorar um pouco a concentração. Mas estudo após estudo não mostrou melhores resultados na depressão ao combinar ou adicionar bupropiona a um ISRS. Da mesma forma, adicionar mirtazapina pode melhorar o sono, mas não melhora a depressão refratária. Portanto, esteja ciente de que os antipsicóticos atípicos são mais propensos a serem úteis como agentes de potencialização.

Referências:

Safarinejad, M. R. (2011). Reversal of SSRI-induced female sexual dysfunction by adjunctive bupropion in menstruating women: a double-blind, placebo-controlled and randomized study. Journal of Psychopharmacology, 25(3), 370-378. https://doi.org/10.1177/0269881109351966
Alam, A., Voronovich, Z., & Carley, J. A. (2013). A Review of Therapeutic Uses of Mirtazapine in Psychiatric and Medical Conditions. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 15(5), PCC.13r01525. https://doi.org/10.4088/PCC.13r01525

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As recomendações de dose são todas doses modestas, e você deve ver resultados em duas semanas, e quatro semanas devem ser um teste adequado de um agente adjuvante antes de ajustar a dose ou decidir que é problemático.

Referências:

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Existem recomendações de terceira linha para agentes adjuvantes. A lamotrigina, Lamictal, além da erupção cutânea inicial, é muito bem tolerada, e muitos clínicos e pacientes juram por ela. Mas a evidência de que é realmente útil é muito tênue. Os estimulantes têm um papel e são extremamente úteis para melhorar o funcionamento, porque muitas pessoas com depressão ficam com baixa energia residual e concentração deficiente. E os estimulantes ajudam com o funcionamento, mas não ajudam a pessoa a se sentir subjetivamente melhor.

Referências:

Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Husain, M. I., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641-687. https://doi.org/10.1177/07067437241245384

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Algumas notas de cautela. Há um grande interesse em psicodélicos, mas isso é tudo investigacional e não recomendamos microdosagem ou qualquer outra abordagem com psicodélicos. E, finalmente, se você quer melhorar da sua depressão, a cannabis atrapalha e não é ‘cannabis medicinal’ ou algo assim. A cannabis não é útil e provavelmente é prejudicial no tratamento da depressão.

Referências:

Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Husain, M. I., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641-687. https://doi.org/10.1177/07067437241245384

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Em resumo, quais são os pontos-chave? Primeiro, ao escolher tratamentos, tente vários tratamentos de primeira linha antes de passar para tratamentos de segunda linha. E uma maneira simples de fazer isso é mostrar a tabela de tratamentos ao paciente. Percorremos a tabela juntos e, dessa forma, envolvemos o paciente para revisar e escolher tratamentos colaborativamente.

Manejo farmacológico da depressão de difícil tratamento: opções de primeira, segunda e terceira linha Slide 21 de 22

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Um segundo ponto-chave é atingir pelo menos uma dose moderada do medicamento, e você não precisa maximizá-la antes de considerar mudar para outra estratégia. Se a pessoa está tolerando e quer maximizar, então é muito razoável seguir em frente. E o terceiro ponto-chave é sobre agentes de potencialização. Doses mais baixas são melhores. Comece com aripiprazol em 1 ou 2 mg por duas semanas e, se estiverem mostrando algum benefício, continue por mais duas semanas. Se não estiverem mostrando benefício após duas ou quatro semanas, você pode considerar outro teste de duas semanas com 4 ou 5 mg.

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08. Estratégias de neuroestimulação para o manejo da depressão de difícil tratamento

Objetivos de aprendizagem:
Ao concluir esta atividade, o participante será capaz de:

Explicar como os níveis de evidência e as linhas de tratamento são determinados nas diretrizes de prática clínica, incluindo o papel da segurança, tolerabilidade e viabilidade nas recomendações terapêuticas.
Implementar princípios de tomada de decisão compartilhada na seleção de tratamentos para depressão, incluindo o estabelecimento da remissão como meta terapêutica e a discussão do manejo do risco de suicídio com pacientes e familiares.
Aplicar uma abordagem escalonada no manejo da depressão de difícil tratamento, incorporando estratégias adequadas de potencialização medicamentosa e técnicas de neuroestimulação com base na resposta e nas preferências do paciente.

Data de publicação original: 1 de fevereiro de 2025
Data de expiração: 1 de fevereiro de 2028

Docente: Sagar V. Parikh, M.D., F.R.C.P.C.
Editor médico: Flavio Guzmán, M.D.

Divulgações financeiras relevantes:

Sagar V. Parikh, M.D., F.R.C.P.C. declara o seguinte interesse:
– Aifred, Boehringer Ingelheim, Mensante, Otsuka, Sage, Compass, Janssen: Consultant or research support

Todas as relações financeiras relevantes listadas acima foram mitigadas pela Medical Academy e pelo Psychopharmacology Institute.

Nenhum dos demais docentes, planejadores e revisores desta atividade educacional tem relações financeiras relevantes a divulgar nos últimos 24 meses com empresas não elegíveis cujo negócio principal seja produzir, comercializar, vender, revender ou distribuir produtos de saúde utilizados por ou em pacientes.

Informações de contato: Para dúvidas sobre o conteúdo ou o acesso a esta atividade, entre em contato em support@psychopharmacologyinstitute.com

Instruções para participação e crédito:
Os participantes devem concluir a atividade on-line dentro do período de validade do crédito indicado acima.

Siga estes passos para obter crédito CME:

Veja o conteúdo educacional exigido na página deste curso.
Complete a Avaliação Pós-Atividade para fornecer o feedback necessário para fins de credenciamento contínuo e para o desenvolvimento de futuras atividades. NOTA: Completar a Avaliação Pós-Atividade após o questionário é requisito para receber o crédito obtido.
Baixe seu certificado.

Observe que as datas de conclusão dos certificados de CME e SA CME são registradas em UTC. Dependendo do seu fuso horário local, as atividades concluídas no fim do dia podem aparecer no seu certificado com a data do dia seguinte.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Declaração de credenciamento (tradução de referência): Esta atividade foi planejada e implementada de acordo com os requisitos e políticas de credenciamento do Accreditation Council for Continuing Medical Education, por meio da provisão conjunta da Medical Academy LLC e do Psychopharmacology Institute. A Medical Academy é credenciada pelo ACCME para fornecer educação médica continuada para médicos.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1.25 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Declaração de designação de créditos (tradução de referência): A Medical Academy designa esta atividade permanente para um máximo de 1.25 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Os médicos devem reivindicar apenas o crédito proporcional à extensão de sua participação na atividade.

A ANCC reconhece os créditos AMA PRA Category 1 Credit(s)™ como horas de contacto, de acordo com a seguinte equivalência: 1 CME = 1 hora de contacto. Todo o nosso conteúdo é de psicofarmacologia, pelo que as horas de farmacologia indicadas no seu certificado correspondem aos créditos atribuídos a essa atividade. O certificado indica-as numa linha própria, separada da declaração de designação de créditos.

Divulgação sobre o uso de inteligência artificial (IA):
Ferramentas de inteligência artificial (IA) podem ter sido utilizadas em etapas limitadas do desenvolvimento desta atividade (p. ex., redação ou refinamento de linguagem). A ferramenta específica, a versão e a data de uso estão documentadas internamente.
A IA não determina recomendações clínicas. Todo o conteúdo é revisado, verificado e aprovado pelos docentes e editores médicos listados, e reflete o julgamento clínico humano independente, em conformidade com os ACCME Standards for Integrity and Independence in Accredited Continuing Education.