01. Lumateperona para depressão com características mistas: é eficaz?

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Lumateperona para depressão maior com características mistas

Hoje, vamos explorar o tratamento de episódios depressivos maiores com características mistas.

Esse subgrupo de pacientes apresenta sintomas tipicamente associados à mania ou hipomania durante o período depressivo, como pensamentos acelerados, sensação de agitação interna ou energia inquieta. O DSM-5 define isso como episódio depressivo maior com características mistas, aplicável tanto ao diagnóstico de depressão maior quanto ao de transtorno bipolar.

Identificar as características mistas é clinicamente fundamental. Esses pacientes frequentemente apresentam:

• Um curso clínico mais difícil
• Maior gravidade da doença
• Maior probabilidade de condições comórbidas
• Maior risco de suicídio

E, sejamos honestos, tratar esses pacientes pode parecer uma caminhada na corda bamba, pois estamos sempre atentos à possibilidade de um tratamento precipitar inadvertidamente um episódio maníaco ou hipomaníaco completo.

É nesse contexto que surge um estudo recente.

Visão geral do desenho do estudo com lumateperona

Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, publicado no Journal of Clinical Psychopharmacology em abril de 2025, avaliou a lumateperona 42 mg no tratamento de episódios depressivos maiores com características mistas em pacientes com depressão maior ou depressão bipolar. Aprecio particularmente este estudo porque poucos ensaios se dedicam às características mistas, e essa população de pacientes merece muito mais atenção.

O estudo incluiu adultos entre 18 e 75 anos em curso de episódio depressivo maior com pelo menos três sintomas maníacos ou hipomaníacos presentes na maioria dos dias do episódio depressivo. É importante destacar que esses sintomas não eram suficientes para preencher os critérios completos de mania ou hipomania. Além disso, os pacientes precisavam apresentar pelo menos depressão moderada no início do estudo.

Eles foram divididos em dois grupos: um recebeu lumateperona 42 mg/dia e o outro recebeu placebo por seis semanas. O ensaio utilizou a MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) e a CGI-S (Clinical Global Impressions Scale – Severity) como desfechos de avaliação.

Resultados primários de eficácia: melhora significativa na depressão

O estudo demonstrou que a lumateperona 42 mg melhorou significativamente os sintomas depressivos com base nos escores da MADRS ao final de seis semanas em comparação ao placebo. Esse benefício foi observado tanto em pacientes com TDM quanto em pacientes com depressão bipolar com características mistas.

Os pacientes em uso de lumateperona apresentaram maior probabilidade de resposta pela MADRS (redução de pelo menos 50% nos escores de depressão):

• 60% no grupo lumateperona
• 40% no grupo placebo

As taxas de remissão também foram superiores com lumateperona:

• 40% no grupo lumateperona
• 20% no grupo placebo

Além disso, achei relevante o fato de que as melhoras na depressão em relação ao placebo tornaram-se significativas já no dia 15, mantendo-se ao longo das seis semanas restantes.

Considerações sobre o financiamento do estudo

Cabe destacar que o estudo foi financiado pela empresa farmacêutica fabricante da lumateperona, e vários autores são funcionários em tempo integral dessa empresa. Isso não invalida os achados.

A pesquisa financiada pela indústria é, muitas vezes, essencial para viabilizar a condução de ensaios clínicos, mas isso significa que devemos prestar atenção especial ao desenho do estudo, aos desfechos escolhidos e à interpretação dos resultados.

Em seu favor, os autores adotaram um desenho randomizado. Os participantes foram recrutados em 49 centros globais, e a equipe do estudo permaneceu cega durante todo o período. Como clínicos, é nossa responsabilidade avaliar as evidências pelo seu mérito, mantendo consciência sobre quem se beneficia desses resultados. Isso inclui considerar o que não foi estudado ou como os achados poderiam se apresentar em uma população diferente ou com um comparador distinto.

Vamos, então, examinar uma das questões que me chamou atenção e compartilhar algumas reflexões independentes sobre o estudo.

Cronologia da melhora

Não ficou totalmente claro no estudo em que medida os efeitos adversos, ao desmascarar parcialmente a alocação entre fármaco e placebo, influenciaram os efeitos observados precocemente.

Os autores observaram que, ao excluir os pacientes que apresentaram os efeitos adversos mais intensos, ainda havia melhora significativa da lumateperona em relação ao placebo no dia 43. Entretanto, o impacto relativo do desmascaramento funcional especificamente sobre os dados do dia 15 não ficou tão claro.

Assim, na minha prática clínica, com um paciente à minha frente e com base nos gráficos do estudo, eu provavelmente diria a ele que um número considerável de pessoas começa a perceber melhoras e a obter benefícios significativos após apenas algumas semanas de lumateperona, com aprimoramentos adicionais esperados nas semanas seguintes. A diferença nos escores da MADRS entre o grupo placebo e o grupo lumateperona no dia 15, contudo, não foi clinicamente grande o suficiente para recomendar com confiança a troca da lumateperona caso o paciente não perceba mudanças expressivas na marca de duas semanas. Eu aguardaria pelo menos um mês para avaliar se o medicamento está surtindo o efeito desejado.

Resposta das características mistas

Agora, vamos abordar as características mistas em si. A YMRS (Young Mania Rating Scale) foi utilizada para monitorar os sintomas hipomaníacos.

A lumateperona reduziu significativamente os escores da YMRS em comparação ao placebo. Essa redução dos sintomas mistos também se manifestou de forma bastante precoce — por volta do dia 8 ou 15, dependendo do grupo — e se manteve ao longo do estudo.

Eis uma pérola clínica fundamental para essa população: os autores do estudo declararam explicitamente que não foram relatados efeitos adversos emergentes do tratamento sob a forma de mania ou hipomania com a lumateperona. Isso é extremamente relevante quando se teme precipitar viradas de humor ao tentar remitir um paciente da depressão.

Perfil de segurança da lumateperona

A lumateperona foi geralmente bem tolerada. Os efeitos adversos mais comuns com frequência superior ao placebo foram:

• Sonolência
• Tontura
• Náusea

A maioria desses efeitos adversos foi de intensidade leve a moderada. A recomendação mais difundida é iniciar a lumateperona à noite, dada a possibilidade de sedação e tontura.

Outra pérola clínica muito importante, especialmente ao considerar o uso de um antipsicótico: o estudo relatou sintomas extrapiramidais mínimos. As medidas de acatisia e parkinsonismo foram baixas e semelhantes às taxas do placebo.

Quanto aos efeitos adversos metabólicos, não foram observadas alterações clinicamente relevantes em peso, composição corporal ou marcadores metabólicos importantes, como colesterol, glicose, insulina ou prolactina. Esta é uma vantagem significativa, especialmente porque pacientes com características mistas já podem apresentar taxas mais elevadas de outros problemas de saúde, incluindo obesidade.

No entanto, será necessário analisar dados de seguimento mais prolongado para obter um panorama completo dos efeitos adversos a longo prazo. De modo geral, com base em outros estudos, a lumateperona apresenta desempenho superior nessas categorias em comparação aos antipsicóticos de gerações anteriores.

O pensamento suicida não ocorreu com maior frequência no grupo lumateperona, e nenhum participante de qualquer grupo apresentou comportamento suicida durante o estudo.

Implicações clínicas

Em resumo, para os pacientes que apresentam episódio depressivo maior associado a pelo menos três sintomas maníacos ou hipomaníacos subsindrômicos — seja com diagnóstico de TDM ou transtorno bipolar — este estudo sugere que a lumateperona 42 mg é eficaz. Ela contribuiu significativamente para a melhora dos sintomas depressivos e desses sintomas maníacos subsindrômicos sem precipitar um episódio maníaco completo, o que representa uma preocupação clínica central nesse grupo.

Além disso, demonstrou bom perfil de segurança, particularmente no que se refere a sintomas extrapiramidais e efeitos adversos metabólicos avaliados em seis semanas. Os autores do estudo consideram que esses achados tornam a lumateperona 42 mg uma opção terapêutica promissora para essa população de difícil manejo. É claro que se trata de um estudo de seis semanas que não incluiu pacientes com risco suicida elevado ou doença resistente ao tratamento. Leve sempre esses fatores em consideração na sua prática clínica.

A lumateperona tem como característica particular o fato de ser tipicamente prescrita na dose única de 42 mg, que também pode ser a dose inicial, dispensando a necessidade de titulação. Para pacientes com comprometimento hepático significativo ou problemas relevantes de tolerabilidade, existe também a dose de 21 mg disponível para prescrição.

Embora seja um medicamento mais recente — o que pode implicar cobertura variável pelos planos de saúde — tenho tido muito bom resultado em conseguir a aprovação do reembolso quando os pacientes já realizaram uma tentativa prévia com outros medicamentos aprovados pelo FDA para seus episódios depressivos.

Obrigado por acompanhar este Quick Take. Até a próxima, com mais atualizações sobre pesquisa em transtorno bipolar que podem fazer diferença no cuidado dos nossos pacientes.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Lumateperone for the Treatment of Major Depressive Disorder With Mixed Features or Bipolar Depression With Mixed Features A Randomized Placebo-Controlled Trial

Durgam, Suresh MD; Kozauer, Susan G. MD; Earley, Willie R. MD; Chen, Changzheng PhD; Huo, Jason PhD; Lakkis, Hassan PhD; Stahl, Stephen MD, PhD; McIntyre, Roger S. MD

Background

This randomized, double-blind, placebo-controlled trial (ClinicalTrials.gov identifer NCT04285515) evaluated efficacy and safety of lumateperone to treat major depressive episodes (MDEs) associated with major depressive disorder (MDD) or bipolar depression with mixed features.

Procedures

Patients (18-75 years) with Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition (DSM-5)-defined MDD with mixed features (n = 185) or bipolar disorder with mixed features (n = 200) and experiencing an MDE were randomized 1:1 to 6-week placebo (n = 195) or lumateperone 42 mg (n = 193). Primary and key secondary endpoints were change from baseline to day 43 in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale Total and Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S) scores in 3 populations with combined MDD/bipolar depression, individual MDD, and individual bipolar depression. Safety included adverse events (AEs), extrapyramidal symptoms, and laboratory parameters.

Results

Lumateperone met the primary endpoint, significantly improving Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale total score at day 43 in populations with combined MDD/bipolar depression (least squares mean difference vs placebo [LSMD], -5.7; 95% confidence interval [CI], -7.60,-3.84; effect size [ES], -0.64; P < 0.0001), MDD (LSMD, -5.9; 95% CI, -8.61,-3.29; ES, -0.67; P < 0.0001), and bipolar depression (LSMD, -5.7; 95% CI, -8.29,-3.05; ES, -0.64; P < 0.0001). Lumateperone significantly improved CGI-S and Young Mania Rating Scale total scores at day 43 in these populations. Lumateperone was well-tolerated. Treatment-emergent AEs (≥5%, twice placebo) in the combined population were somnolence (placebo, 1.6%; lumateperone, 12.5%), dizziness (placebo, 2.1%; lumateperone, 12.0%), and nausea (placebo, 1.6%; lumateperone, 9.9%). There were no mania/hypomania treatment-emergent AEs with lumateperone and minimal extrapyramidal symptoms or metabolic risk.

Conclusions

Lumateperone 42 mg significantly improved depression symptoms and disease severity and was generally safe and well-tolerated in patients with MDD or bipolar depression with mixed features.

Referência

Durgam, S.; Kozauer, S.; Earley, W.; Chen, C.; Huo, J.; Lakkis, H. et al. (2025). Lumateperone for the Treatment of Major Depressive Disorder With Mixed Features or Bipolar Depression With Mixed Features. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(2):67-75.