02. Ganho de peso induzido por antipsicóticos: os agonistas do GLP-1 são eficazes?

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Agonistas do GLP-1 para o ganho de peso induzido por antipsicóticos

Neste Quick Take, abordaremos um aspecto importante do cuidado de pacientes em tratamento com antipsicóticos — o manejo do chamado ganho de peso induzido por antipsicóticos com o auxílio de uma nova classe de medicamentos para perda de peso: os agonistas do GLP-1. Para embasar nossa discussão, analisaremos uma revisão recente de Bak e Campforts, dos Países Baixos, publicada na Acta Psychiatrica Scandinavica.

Por que o ganho de peso tem relevância clínica

Antes de abordar a revisão, cabe destacar por que este tema é clinicamente relevante. O ganho de peso é um efeito adverso de praticamente qualquer antipsicótico, com possível exceção da ziprasidona. A grande maioria dos pacientes simplesmente não deseja engordar e interromperá o uso da medicação ao primeiro sinal de ganho ponderal, ou se recusará a sequer considerar o início do tratamento antipsicótico quando os efeitos adversos forem discutidos — e o ganho de peso deve ser mencionado, diga-se de passagem.

Infelizmente, a maior parte dos nossos pacientes com transtornos do espectro da esquizofrenia necessita de um antipsicótico para estabilização do quadro, e o tratamento de manutenção é uma realidade inevitável para evitar recaídas psicóticas após a estabilização. Praticamente todos os pacientes apresentarão algum ganho de peso durante o tratamento de manutenção.

Portanto, precisamos definir como lidar com isso. Além do aspecto estético ou psicológico já mencionado, o ganho de peso acarreta uma série de comorbidades clínicas e aumento da mortalidade, incluindo:

• Apneia obstrutiva do sono
• Hipertensão arterial
• Diabetes mellitus
• Morte por doença cardiovascular

Evolução das estratégias de manejo do peso

Ao longo de minha carreira de mais de 25 anos em psiquiatria clínica, recordo o período em que o ganho de peso tornou-se uma questão de manejo proeminente com a introdução dos antipsicóticos de segunda geração em meados da década de 1990.

Inicialmente, grande parte dos esforços concentrou-se em recomendações de monitoramento e na implementação do chamado monitoramento concordante com as diretrizes. A resposta habitual ao ganho de peso era a recomendação de dieta e exercício físico — uma estratégia que, como talvez você saiba por experiência própria, não é particularmente eficaz.

O passo seguinte foi o tratamento profilático com metformina, não necessariamente para promover perda de peso, mas para reduzir os riscos metabólicos, especificamente o diabetes. Com o tempo, a metformina tornou-se, a meu ver, uma abordagem padrão incorporada às diretrizes, particularmente para pacientes que necessitavam de antipsicóticos com alto risco metabólico, como olanzapina ou clozapina. Infelizmente, a metformina não é um fármaco para perda de peso, e o problema do ganho ponderal em si não foi realmente solucionado.

Introdução aos agonistas do GLP-1

Avançando no tempo, a menos que esteja completamente alheio ao que acontece no mundo, você provavelmente já ouviu falar de uma classe relativamente nova de medicamentos — os chamados agonistas do GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1) —, que mimetizam a ação do hormônio peptídico GLP-1 e promovem, por vezes, uma perda de peso expressiva. O GLP-1 auxilia na regulação da glicemia, e os agonistas do GLP-1 foram inicialmente desenvolvidos e aprovados para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2.

Seu mecanismo de ação é complexo e envolve ações periféricas e centrais, incluindo:

• Retardo do esvaziamento gástrico, promovendo saciedade
• Mecanismo central de redução do apetite
• Aumento da secreção de insulina
• Redução da secreção de glucagon

O resultado global é que os pacientes apresentam menor apetite, perdem peso e obtêm melhora no controle glicêmico.

Achados e limitações da revisão

Passando à revisão em si, sua metodologia é bastante direta. Os autores buscaram praticamente qualquer forma de ensaio clínico publicado ou estudo de coorte envolvendo ganho de peso por antipsicóticos e tratamento com um agonista do GLP-1, realizando em seguida uma revisão sistemática e metanálise.

O resultado foi modesto. Os autores identificaram:

• Apenas seis estudos no total
• 269 pacientes ao todo
• Três ECRs com exenatida (aprovada nos EUA em 2005)
• Dois ECRs e um estudo de coorte com liraglutida

Os achados indicaram alguma perda de peso com os agonistas do GLP-1, com manutenção da estabilidade psiquiátrica, e uma sugestão não significativa de que a liraglutida seja possivelmente mais eficaz do que a exenatida.

Perspectivas para pesquisas futuras

Fique atento às publicações sobre semaglutida, uma vez que há vários ensaios em andamento, próximos de serem concluídos ou já finalizados, que deverão ser publicados em breve. Trata-se de um campo em rápida evolução, e já dispomos de agonistas duplos e triplos que atuam além do agonismo do GLP-1 na regulação do peso e dos parâmetros metabólicos, demonstrando potência ainda maior.

Também são necessárias pesquisas para compreender:

• As diferenças na resposta aos agonistas do GLP-1 conforme o antipsicótico utilizado
• O que ocorre após a interrupção da intervenção
• Como combinar de forma otimizada a farmacoterapia com outras intervenções para maximizar os benefícios

Papel clínico dos agonistas do GLP-1

A revisão é acompanhada de um editorial convidado que questiona se há um papel para os agonistas do receptor do GLP-1 no tratamento do ganho de peso induzido por antipsicóticos. Concordo com a resposta dos autores: sim, há um papel, particularmente para os pacientes em uso de clozapina.

Caso o ganho de peso e os riscos metabólicos não sejam adequadamente manejados nesse grupo de pacientes, o risco de morte prematura por doença cardiovascular é muito elevado — em parte devido à nossa contribuição iatrogênica. Somos nós que causamos, ao menos em parte, o ganho de peso que esses pacientes experimentam.

Conclusão clínica

Esta é minha conclusão clínica para hoje. Ao prescrever antipsicóticos — especialmente olanzapina e clozapina —, você e sua equipe precisam desenvolver estratégias para monitorar e, mais importante, para manejar proativamente o ganho de peso esperado.

Isso pode envolver:

• Atualizar-se sobre os agonistas do GLP-1 para que você mesmo possa prescrevê-los
• Inicialmente, trabalhar com a supervisão de colegas da Atenção Primária ou da Medicina Interna
• Compreender as interações medicamentosas (o retardo do esvaziamento gástrico pode afetar a absorção de medicamentos psiquiátricos)
• No mínimo, coordenar com o médico de atenção primária do paciente para avaliar a elegibilidade ao tratamento com agonistas do GLP-1

Equilibrando pesquisa e implementação

Para encerrar este Quick Take, gostaria de acrescentar uma reflexão sobre o apelo por mais pesquisas que os autores reflexivamente incluem em suas publicações — algo que eu também faço. Obviamente, sempre há necessidade de mais estudos, incluindo a investigação de novos medicamentos em subgrupos específicos, como pacientes psiquiátricos, e a compreensão de sua eficácia e segurança a longo prazo.

No contexto dos pacientes psiquiátricos, precisamos ter certeza de que intervenções clínicas não os desestabilizem inadvertidamente do ponto de vista psiquiátrico — especialmente no caso de medicamentos que atuam no SNC, como os agonistas do GLP-1, que possuem mecanismo de ação central além do periférico.

No entanto, não podemos aguardar e perder uma década de novas pesquisas que, a meu ver, provavelmente confirmarão o que já sabemos hoje: que os agonistas do GLP-1 são medicamentos altamente eficazes para perda de peso, inclusive para pessoas que ganham peso em decorrência do uso de antipsicóticos. Esta revisão já aponta isso com razoável clareza. Portanto, devemos reduzir agora a lacuna entre pesquisa e implementação, ao mesmo tempo em que avançamos paralelamente com mais estudos.

Não estou defendendo uma postura imprudente ou irresponsável, mas há um potencial custo de oportunidade que seu paciente paga se você for excessivamente conservador e adiar demais a adoção de um tratamento promissor. Por fim, o manejo do peso exige uma abordagem multiprofissional. Você não consegue fazer isso sozinho — mas seja parte da equipe.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Glucagon-like peptide agonists for weight management in antipsychotic-induced weight gain: A systematic review and meta-analysis

Maarten Bak, Bea Campforts, Patrick Domen, Therese van Amelsvoort, Marjan Drukker

Introduction

Managing body weight in patients with antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is challenging. Besides lifestyle interventions, pharmacological interventions may contribute to weight loss. This systematic review and meta-analysis evaluated the effect on weight loss and adverse effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists in patients with AIWG.

Materials and Methods

Following PRISMA guidelines, we performed a meta-analysis of blinded and open-label randomised controlled trials (RCTs), non-randomised controlled trials and cohort studies that evaluated treatment with GLP-1 in patients with AIWG, regardless of psychiatric diagnosis. PubMed, Embase, PsycINFO and Cochrane Library databases were searched. Primary outcome measures were changes in body weight and BMI. Secondary outcomes were changes in adverse effects and severity of psychopathology due to GLP-1 agonists.

Results

Only data for exenatide and liraglutide could be included, that is, five RCTs and one cohort study. For exenatide the mean weight loss was -2.48 kg (95% Confidence Interval (CI) -5.12 to +0.64; p = 0.07), for liraglutide the mean weight loss was -4.70 kg (95% CI -4.85 to -4.56; p < 0.001). The mean change in BMI was -0.82 (95% CI -1.56 to -0.09; p = 0.03) in the exenatide groups and -1.52 (95% CI -1.83 to -1.22; p < 0.001) in the liraglutide groups. Exenatide and liraglutide did not adversely affect psychopathology. The most common adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea.

Conclusion

The GLP-1 agonists exenatide and liraglutide are promising drugs for inducing weight loss in patients with AIWG. The adverse effects are acceptable, and the addition of GLP-1 does not increase the severity of psychopathology. However, more research is needed.

Referência

Bak, M.; Campforts, B.; Domen, P.; van Amelsvoort, T. & Drukker, M. (2024). Glucagon‐like peptide agonists for weight management in antipsychotic‐induced weight gain: A systematic review and meta‐analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica; 150(6):516-529.