03. Depressão resistente ao tratamento: lítio vs. quetiapina para augmentação?

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A relação risco-benefício orienta a seleção do tratamento

Seguindo o princípio de ser útil sem causar dano, os medicamentos com o perfil risco-benefício mais favorável devem ser tentados antes de avançar para alternativas com perfis menos favoráveis.

Essa lógica é evidente no estudo STAR*D, no qual uma resposta inadequada a duas tentativas com medicamentos de perfis de segurança mais benignos foi necessária como pré-requisito.

Essas opções incluíam SSRIs, venlafaxina, buspirona e bupropiona antes de se avançar para alternativas com perfis de efeitos adversos menos benignos, como nortriptilina, mirtazapina ou augmentação com lítio.

Após duas tentativas com resposta inadequada, muitos clínicos também poderiam considerar a augmentação com quetiapina, outra opção com perfil de efeitos adversos menos favorável. Como os antipsicóticos atípicos não foram incluídos no STAR*D, não é possível recorrer a essa fonte para avaliar a eficácia relativa. Felizmente, um novo ensaio prospectivo aberto conduzido no Reino Unido busca responder a essa questão por meio de uma comparação em condições de prática clínica real entre a augmentação com lítio e com quetiapina.

Desenho do estudo: augmentação com lítio vs. quetiapina

O estudo incluiu adultos com resposta inadequada a pelo menos dois ensaios com antidepressivos e escore HAM-D igual ou superior a 14. Os participantes foram randomizados para receber quetiapina (150–300 mg/dia) ou lítio (nível sérico-alvo de 0,6–1,2).

• Critérios de exclusão: transtorno bipolar ou transtornos psicóticos
• 107 participantes randomizados para quetiapina; 95 iniciaram o tratamento
• 105 randomizados para lítio; 84 iniciaram o tratamento Por que isso importa? Porque foi utilizada uma análise por intenção de tratar com a última observação disponível transportada adiante. Assim, 11% do grupo quetiapina e 20% do grupo lítio nunca iniciaram o medicamento, mas foram incluídos na análise final com base em seus escores basais de depressão.

Desfechos primários: carga sintomática

Após 8 semanas:

• 10% (11 de 107) dos pacientes em uso de quetiapina alcançaram remissão pela Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
• 6% (6 de 105) no grupo lítio alcançaram remissão pela MADRS Sem significância estatística. Contudo, é importante considerar que se trata de uma população altamente resistente ao tratamento:
• Todos haviam falhado em pelo menos duas tentativas terapêuticas
• 60% haviam falhado em três ou mais Os autores sugerem que esse perfil de sintomas crônicos e flutuantes é comum nesse grupo; por isso, os pacientes foram acompanhados por um ano completo, com uso semanal do Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) de autoaplicação para monitoramento dos sintomas.

Veja como os desfechos foram quantificados:

• Escores QIDS: leve ≥6, moderado ≥11, grave ≥16
• Foi calculada a área sob a curva (AUC) — essencialmente, a carga total de sintomas ao longo do ano Os resultados demonstraram:
• O grupo quetiapina apresentou 68 pontos a menos no QIDS em comparação ao grupo lítio ao longo de 52 semanas
• Isso equivale a pouco mais de 1 ponto a menos por semana, em média Essa diferença foi estatisticamente significativa e constituiu o desfecho primário do estudo.

Descontinuação e remissão às 52 semanas

Apesar das preocupações com o abandono, o tempo até a descontinuação não foi significativamente diferente:

• 42/84 completaram o tratamento com lítio
• 58/95 completaram o tratamento com quetiapina Após 1 ano:
• Quetiapina: 12 de 107 em remissão (11%)
• Lítio: 9 de 105 em remissão (9%) Ainda assim, sem diferença estatisticamente significativa. Essas taxas estão alinhadas com os achados do STARD. Após 3 tentativas fracassadas, o STARD reportou remissão de 13%.

Efeitos adversos e tolerabilidade

No STAR*D, as diferenças de eficácia não foram expressivas — mas os efeitos adversos frequentemente foram o fator decisivo. O mesmo padrão se confirmou neste estudo.

Abandonos por efeitos adversos:

• Quetiapina: 46%
• Lítio: 33% Infelizmente, os autores não especificaram quais efeitos adversos levaram os pacientes ao abandono. Apenas um evento adverso grave (insuficiência renal aguda) ocorreu no grupo lítio.

Nenhuma diferença global foi encontrada na carga total de efeitos adversos medida pelo Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE). No entanto, o artigo não incluiu dados sobre a tolerabilidade de cada efeito adverso relatado para avaliação de gravidade.

Ganho de peso e sintomas extrapiramidais

Apenas um participante em cada grupo relatou ganho de peso durante a avaliação pelo PRISE. Como outras fontes relatam prevalência mais elevada de ganho de peso, surge a questão de se um número maior de participantes teria abandonado cada braço antes da primeira avaliação pelo PRISE, realizada às oito semanas de tratamento.

38% dos participantes em uso de lítio e 15% dos em uso de quetiapina relataram tremores no PRISE; contudo, nenhuma outra avaliação de sintomas semelhantes a sintomas extrapiramidais foi incluída no estudo — o que representa uma preocupação, especialmente em relação ao uso prolongado de antipsicóticos na depressão maior.

Implicações clínicas

Esta comparação em condições de prática clínica real fornece dados valiosos sobre a eficácia relativa da augmentação com lítio e com quetiapina na depressão maior resistente ao tratamento.

Embora a quetiapina tenha demonstrado uma leve vantagem na redução dos sintomas depressivos ao longo do tempo, ambas as opções apresentaram taxas de remissão e padrões de descontinuação semelhantes.

Como clínicos, devemos ponderar cuidadosamente o perfil risco-benefício desses medicamentos para cada paciente.

Os perfis de efeitos adversos mais preocupantes tanto da quetiapina quanto do lítio podem ser mais justificáveis na depressão bipolar, contexto em que as alternativas com perfis de efeitos adversos mais benignos são limitadas.

Em última análise, a decisão de utilizar augmentação com lítio ou com quetiapina deve ser fruto de uma discussão aprofundada com o paciente, considerando suas necessidades individuais, preferências e riscos potenciais.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK

Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS

Background

Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.

Methods

We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.

Findings

Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).

Interpretation

Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.

Funding

National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.

Referência

Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.