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Seção 9: Abordando os Efeitos Colaterais Cardíacos do Tratamento com Antipsicóticos. Nesta seção, falarei sobre o prolongamento do intervalo QTc e a miocardite.
Referências:
- Oliver Freudenreich, M.D., FACLP.
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O prolongamento do QTc é bem compreendido no nível molecular. O mecanismo está relacionado ao gene humano ether-a-go-go, que regula as correntes de repolarização dos canais de íons potássio, e o prolongamento do QTc aumenta o risco de torsades de pointes, uma arritmia potencialmente fatal. É bom pensar no prolongamento do QTc como um modelo de fator de risco. Geralmente é apenas um elemento, embora existam algumas síndromes genéticas de QTc longo que, por si só, podem causar torsades. Mas normalmente, será uma combinação de fatores como risco genético, medicação que aumenta o QTc e, talvez, um nível baixo de potássio, por exemplo.
Referências:
- Wenzel-Seifert, K., Wittmann, M., & Haen, E. (2011). QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of Torsade de Pointes. Deutsches Arzteblatt International, 108(41), 687–693. https://doi.org/10.3238/arztebl.2011.0687
- Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105-122. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
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Podemos classificar os antipsicóticos com base no risco. A tioridazina, por exemplo, agora retirada do mercado, costumava ter um alerta de caixa preta para isso. O pimozide é um bloqueador dos canais de cálcio, além de bloquear a dopamina, e nesse caso não devemos prescrever citalopram e escitalopram devido a problemas de QTc. O haloperidol intravenoso, se utilizado em situações agudas, juntamente com outros fatores de risco, provavelmente é um fator de risco.
Referências:
- Funk, M. C., Beach, S. R., Bostwick, J. R., Celano, C., Hasnain, M., Pandurangi, A., Khandai, A. C., Taylor, A., Levenson, J. L., Riba, M., & Kovacs, R. J. (2020). QTc prolongation and psychotropic medications. The American Journal of Psychiatry, 177(3), 273-274. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.1760501
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O iloperidona tem uma preocupação de prolongamento do QTc semelhante à ziprasidona. A ziprasidona e o prolongamento do QTc são realmente um estudo de caso no desenvolvimento de medicamentos e o que acontece quando um medicamento chega ao mercado. O QTc tornou-se uma área de interesse naquela época, quando a ziprasidona foi desenvolvida, e como resultado, quando foi lançada no mercado, as pessoas estavam preocupadas com suas propriedades de prolongamento do QTc.
Referências:
- Potkin, S. G., Preskorn, S., Hochfeld, M., & Meng, X. (2013). A thorough QTc study of 3 doses of iloperidone including metabolic inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and a comparison to quetiapine and ziprasidone. Journal of Clinical Psychopharmacology, 33(1), 3–10. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31827c0314
- Funk, M. C., Beach, S. R., Bostwick, J. R., Celano, C., Hasnain, M., Pandurangi, A., Khandai, A. C., Taylor, A., Levenson, J. L., Riba, M., & Kovacs, R. J. (2020). QTc prolongation and psychotropic medications. The American Journal of Psychiatry, 177(3), 273-274. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.1760501
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O aumento médio do QTc pela ziprasidona é na verdade muito pequeno, em um estudo apenas 6 ms para cada aumento de 100 ng/mL nos níveis sanguíneos de ziprasidona. A empresa farmacêutica tem sido afetada por este problema, pois há algum aumento no QTc quando prescrevemos ziprasidona, mas isso pode não levar a um aumento do risco de mortes cardíacas associadas à ziprasidona.
Referências:
- Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105-122. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
- Camm, A. J., Karayal, O. N., Meltzer, H., Kolluri, S., O'Gorman, C., Miceli, J., Tensfeldt, T., & Kane, J. M. (2012). Ziprasidone and the corrected QT interval: a comprehensive summary of clinical data. CNS drugs, 26(4), 351–365. https://doi.org/10.2165/11599010-000000000-00000
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E eles realizaram um estudo, o estudo ZODIAC (Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes), que mostrou exatamente isso – nenhum sinal de aumento do risco de morte cardíaca associada à ziprasidona. Isso nos deixa com um dilema clínico, pois há evidências mínimas sobre a relevância no mundo real para este pequeno prolongamento do QTc. Mas existe um aspecto médico-legal na gestão do risco do QTc.
Referências:
- Strom, B. L., Eng, S. M., Faich, G., Reynolds, R. F., D'Agostino, R. B., Ruskin, J., & Kane, J. M. (2011). Comparative mortality associated with ziprasidone and olanzapine in real-world use among 18,154 patients with schizophrenia: The Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes (ZODIAC). American Journal of Psychiatry, 168(2), 193-201. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.08040484
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E acredito que, clinicamente, devemos ver os antipsicóticos como uma causa componente para o desenvolvimento de torsades. Isso significa especificamente que podemos considerar obter um QTc basal apenas para garantir que não estamos lidando com uma situação incomum, como uma síndrome de QTc longo, mas também avaliar a saúde médica geral do paciente, verificar os eletrólitos e minimizar outros fatores que poderiam coletivamente levar ao prolongamento do QTc acima de um limiar que então levaria a torsades.
Referências:
- Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105-122. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
- Camm, A. J., Karayal, O. N., Meltzer, H., Kolluri, S., O'Gorman, C., Miceli, J., Tensfeldt, T., & Kane, J. M. (2012). Ziprasidone and the corrected QT interval: a comprehensive summary of clinical data. CNS drugs, 26(4), 351–365. https://doi.org/10.2165/11599010-000000000-00000
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Um efeito colateral específico da clozapina é a miocardite, que realmente não é observada quando usamos outros antipsicóticos. O risco de miocardite é provavelmente bastante alto, alguns sugerem até 5% dos pacientes. E o problema com este efeito colateral específico é que suas características clínicas são inespecíficas. Portanto, precisamos ter um alto índice de suspeita. As pessoas podem sentir fadiga. Podem ter um pouco de dor no peito, mas infelizmente o primeiro sinal de miocardite pode ser morte cardíaca súbita. O período de maior risco é nas primeiras quatro semanas.
Referências:
- Neufeld, N. H., & Remington, G. (2019). Clozapine-induced myocarditis in Canada: Evidence from spontaneous reports. Schizophrenia Research, 206, 462–463. https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.11.015
- Griffin, J. M., Woznica, E., Gilotra, N. A., & Nucifora, F. C., Jr. (2021). Clozapine-Associated Myocarditis: A Protocol for Monitoring Upon Clozapine Initiation and Recommendations for How to Conduct a Clozapine Rechallenge. Journal of Clinical Psychopharmacology, 41(2), 180–185. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001358
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E para gerenciar isso com segurança, precisamos ter algum cronograma de monitoramento para miocardite. No mínimo, devemos realizar medições semanais de troponina para detectar um aumento na troponina, além de alguns marcadores inflamatórios que, infelizmente, não são suficientemente sensíveis ou são inespecíficos. Faça isso por quatro a seis semanas, mas acredito que neste momento estamos fazendo por oito semanas em nossa própria clínica. Em alguns países, um ecocardiograma é realmente sugerido antes de iniciarmos a clozapina nos pacientes.
Referências:
- Sandarsh, S., Bishnoi, R. J., Shashank, R. B., Miller, B. J., Freudenreich, O., & McEvoy, J. P. (2021). Monitoring for myocarditis during treatment initiation with clozapine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 144(2), 194-200. https://doi.org/10.1111/acps.13328
- Noël, M. C., Powell, V., Burton, L., Panda, R., & Remington, G. (2019). Clozapine-Related Myocarditis and Rechallenge: A Case Series and Clinical Review. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(4), 380–385. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001062
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Pontos-chave. Um efeito colateral potencialmente fatal é o prolongamento do QTc, que requer um ECG para detecção. O prolongamento do QTc é potencialmente perigoso, pois está associado a torsades, uma arritmia cardíaca potencialmente fatal. O melhor gerenciamento/prevenção é verificar o QTc basal e minimizar outros fatores de risco para o prolongamento do QTc, como um nível baixo de potássio. Na maioria dos casos, um antipsicótico sozinho não é suficiente para causar um prolongamento perigoso do QTc e torsades, mas a ziprasidona e o iloperidona estão associados a um maior grau de prolongamento do QTc em comparação com outros antipsicóticos.
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A miocardite é um efeito colateral cardíaco exclusivo associado à clozapina. Ocorre de forma aguda no primeiro mês do início do tratamento e precisa ser gerenciada com monitoramento de troponina durante o início do tratamento.
