Versão em texto
Torsades de Pointes: arritmia rara, porém letal
Já abordamos anteriormente os medicamentos psiquiátricos e seu risco de prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes. Torsades é uma arritmia ventricular polimórfica letal associada à morte cardíaca súbita. Alguns pacientes não apresentam sintomas premonitórios — sem palpitações, sem tontura — simplesmente evoluem para morte súbita.
Torsades de pointes apresenta alta recorrência, mesmo a curto prazo. Pode resolver espontaneamente ou responder ao magnésio, mas recorre frequentemente em minutos a horas, por vezes de forma repetida. Infelizmente, não existe método confiável para prever quais pacientes desenvolverão torsades.
Atualmente, o prolongamento do intervalo QT é considerado a melhor aproximação do risco de torsades, embora a relação não seja exata. Alguns medicamentos, como a amiodarona, causam prolongamento significativo do QT, mas raramente são associados a torsades.
Baixe o PDF e outros arquivos
Medicamentos psiquiátricos e prolongamento do intervalo QT
Diversos medicamentos psiquiátricos têm sido associados tanto ao prolongamento do intervalo QT quanto ao risco de torsades. É notável que o risco de prolongamento do QT seja apontado como o motivo mais frequente de rejeição de novos medicamentos pela FDA. Isso surpreende, considerando que torsades é um evento raro, ocorrendo em apenas 1 a cada 12.000 a 1 a cada 120.000 casos.
Antidepressivos, antipsicóticos e torsades
Um estudo de caso-controle recente, publicado no General Hospital Psychiatry, examinou se antidepressivos e antipsicóticos aumentam o risco de torsades. Os autores analisaram 110 casos de torsades e os parearam numa razão de 3:1 com 330 controles. Os controles corresponderam simplesmente aos três ECGs mais recentes anteriores aos casos de torsades — sem critérios especiais de pareamento. Em seguida, foram avaliadas oito variáveis para identificar associações com torsades.
As principais conclusões foram:
- A monoterapia com antidepressivos ou antipsicóticos não foi associada a torsades
- Idade, insuficiência hepática e insuficiência renal não foram associadas ao aumento do risco
- O uso de dois ou mais antidepressivos foi associado a torsades
- Outros fatores de risco identificados incluíram: Dentre todos esses fatores, o uso de dois antidepressivos apresentou o menor risco relativo, embora ainda estatisticamente significativo. Observou-se também uma tendência não significativa para torsades com o uso de dois ou mais antipsicóticos. Os medicamentos foram incluídos na análise quando administrados nos cinco dias anteriores ao evento de torsades.
Baixe o PDF e outros arquivos
Interpretação dos resultados do estudo
A ausência de associação entre monoterapia com antidepressivos ou antipsicóticos e torsades está em consonância com a literatura existente. Mesmo medicamentos com maior potencial de prolongamento do QT (p. ex., citalopram, ziprasidona, iloperidona, tioridazina) não são comumente associados a torsades ou morte cardíaca súbita. Isso se deve, em parte, à raridade do torsades e ao prolongamento relativamente modesto do QT (10-20 ms) induzido por esses medicamentos.
Contudo, o estudo evidenciou que o uso de dois ou mais antidepressivos constituiu fator de risco significativo para torsades, enquanto o uso de dois ou mais antipsicóticos aproximou-se da significância estatística. Esse risco associado à polifarmácia já havia sido sugerido anteriormente, particularmente para antipsicóticos, nos quais a dose cumulativa — e não o número de medicamentos — era considerada o principal determinante de risco. Para antidepressivos, porém, essa hipótese é mais recente. Os autores especulam que a necessidade de dois antidepressivos possa indicar doença de maior gravidade, que por si só poderia estar relacionada a desfechos cardíacos adversos.
Potencialização com antidepressivos e torsades
Notavelmente, os antidepressivos mais frequentemente utilizados como agentes de potencialização (bupropiona, mirtazapina, trazodona) foram os mais prescritos nos casos de torsades. Embora o estudo não especule sobre essa associação, ela suscita questionamentos acerca do papel potencial desses medicamentos no risco de torsades.
- Bupropiona: Geralmente isenta de risco de prolongamento do QT. Quando algum sinal é identificado, parece ser um artefato — provavelmente decorrente de taquicardia e da correção de Bazett.
- Mirtazapina: Evidências controversas; um estudo a associou a maior incidência de morte cardíaca súbita, sem estabelecer causalidade. Alguns cardiologistas consideram-na mais segura do que os SSRI, mas não há dados robustos que sustentem essa afirmação.
- Trazodona: Seus efeitos sobre o intervalo QT não são amplamente reconhecidos, mas um estudo de 2020 constatou que ela prolongou o QT mais do que a ziprasidona em alguns casos.
Baixe o PDF e outros arquivos
Limitações do estudo e perspectivas futuras
O tamanho amostral reduzido deste estudo limita sua capacidade de detectar sinais para agentes individuais. Os achados relativos aos chamados “outros antidepressivos” podem ser aleatórios ou decorrer da ausência de correção para múltiplas comparações. Ainda assim, os resultados são instigantes e justificam investigações adicionais.
O estudo identificou correlação entre o intervalo QT e torsades (501 ms nos casos versus 448 ms nos controles). No entanto, é fundamental evitar a atribuição de limiares arbitrários de QT para estratificação de risco, uma vez que torsades pode ocorrer com valores de QT mais baixos, e muitos pacientes com QTc >500 ms nunca apresentam torsades.
O estudo não avaliou bradicardia, o que representa uma limitação relevante. Muitos especialistas a consideram o fator de risco mais importante para torsades — aspecto que pode ser pertinente neste contexto, dado que vários medicamentos psiquiátricos promovem discreta elevação da frequência cardíaca.
De forma tranquilizadora, apenas 2 dos 110 pacientes com torsades foram a óbito — uma taxa de mortalidade baixa, provavelmente atribuível ao ambiente de monitoramento contínuo. Ainda assim, o grupo com torsades apresentou taxa de mortalidade geral três vezes superior à dos controles.
Proteção de pacientes de alto risco
São necessários mais estudos sobre a polifarmácia com antidepressivos e antipsicóticos e sua relação com torsades. No entanto, este estudo levanta questões relevantes.
Para pacientes com múltiplos fatores de risco para torsades que necessitam de medicamentos psiquiátricos, um desenvolvimento recente oriundo da pesquisa com psicodélicos pode oferecer uma solução. A ibogaína, um psicodélico utilizado no tratamento de transtornos por uso de substâncias, possui propriedades significativas de prolongamento do QT e histórico de mortes súbitas.
Mais recentemente, foi desenvolvido um protocolo para ibogaína que inclui a administração de altas doses de magnésio previamente ao tratamento. Essa abordagem parece reduzir substancialmente o risco de torsades. Mais estudos são necessários, mas os resultados preliminares são promissores.
No futuro, uma estratégia semelhante poderia ser aplicada a pacientes de alto risco que necessitem de medicação antipsicótica, complementando a avaliação criteriosa de risco e a monitorização cardíaca rigorosa.
Baixe o PDF e outros arquivos
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study
Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette
Objectives and Methods
Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.
Results
At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.
Conclusions
In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.
Referência
Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.
