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Qual antipsicótico adjuvante é melhor para a depressão?
Esta nova metanálise em rede tem recebido considerável atenção na literatura, por isso vale a pena situá-la em um contexto mais amplo. A questão central da pesquisa foi: entre os cinco antipsicóticos atípicos atualmente aprovados pela FDA para o tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior, qual oferece o melhor perfil?
Idealmente, um estudo de comparação direta (head-to-head) seria o delineamento preferível. Como ensaios dessa natureza são raros — e uma comparação simultânea entre cinco medicamentos é ainda mais incomum —, uma metanálise em rede nos oferece uma estimativa do benefício e do risco relativos.
CANMAT recomenda aripiprazol e brexpiprazola
Antes de analisar os resultados da metanálise, é importante contextualizá-los. Quais tratamentos, de forma geral, são recomendados pelas diretrizes internacionais para pacientes com resposta parcial a um antidepressivo? A partir disso, podemos restringir o escopo aos antipsicóticos recomendados e comparar essas recomendações com os achados da nova metanálise em rede.
As diretrizes da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), publicadas em 2023, abordam especificamente a depressão sem resposta adequada ao antidepressivo. O algoritmo proposto começa sugerindo a adição de intervenções psicológicas “o mais cedo possível”. Entre as opções de primeira linha estão a terapia cognitivo-comportamental, a terapia interpessoal e a ativação comportamental.
Em seguida, recomenda-se considerar a troca do antidepressivo — especialmente quando há efeitos adversos além da resposta inadequada — ou a potencialização do esquema atual, particularmente na presença de resposta parcial clara. Para a potencialização, aripiprazol e brexpiprazola são opções de primeira linha.
Ambos os agentes aparecem novamente nesta nova metanálise em rede.
NICE propõe quatro opções equivalentes
Nas diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), da Inglaterra, a potencialização medicamentosa é considerada após a avaliação de fatores pessoais e sociais, adesão ao tratamento, diagnóstico e intervenções psicoterápicas, incluindo atividade física. Quatro opções recebem peso equivalente:
- Aripiprazol
- Olanzapina
- Quetiapina
- Lítio
Dessas, apenas o aripiprazol foi incluído na nova metanálise em rede. O lítio foi excluído por não ser um antipsicótico — embora diversas metanálises tenham demonstrado sua superioridade em relação ao placebo como adjuvante a antidepressivos, com tamanho de efeito menor do que o da potencialização com antipsicóticos. O possível efeito antisuicida do lítio também merece consideração clínica.
Olanzapina e quetiapina IR excluídas
A olanzapina também não foi incluída na nova metanálise, apesar de ter demonstrado eficácia em associação com a fluoxetina. A quetiapina de liberação imediata (IR) igualmente foi excluída — ainda que diversos ensaios randomizados tenham evidenciado efeito antidepressivo em monoterapia na depressão unipolar —, pois não possui indicação aprovada pela FDA para essa finalidade. Apenas a formulação de liberação prolongada (XR) dispõe dessa aprovação, sendo, portanto, a formulação incluída na análise.
Viés em favor de medicamentos mais caros
Ao restringir a análise a medicamentos aprovados pela FDA, esta nova metanálise em rede acaba sendo direcionada para agentes mais recentes, mais onerosos e com menor experiência clínica de longo prazo.
Por isso, é importante não interpretar este estudo como um guia definitivo para a conduta ideal diante de uma resposta parcial a antidepressivos.
Lumateperona liderou nas taxas de resposta
Feitas essas ressalvas, vejamos os resultados: imagine uma corrida entre cinco competidores. Ao se aproximarem da linha de chegada às 6 semanas, buscamos o antipsicótico adjuvante com as melhores taxas de resposta. Na chegada, a lumateperona ficou em primeiro lugar, com o aripiprazol logo atrás.
Descontinuação favoreceu o aripiprazol
Há, porém, uma segunda linha de chegada igualmente relevante: as taxas de descontinuação refletem a carga de efeitos adversos nas primeiras 6 semanas. Por esse critério, a lumateperona ficou em último lugar, enquanto o aripiprazol ocupou a primeira posição.
Poderia parecer que o aripiprazol se consolida como o melhor antipsicótico adjuvante, mas a questão não é tão simples. Por exemplo, os estudos com lumateperona utilizaram uma dose fixa de 42 mg, ao passo que os múltiplos estudos com aripiprazol empregaram doses variáveis e tituladas. Assim, a menor tolerabilidade da lumateperona pode ser atribuída simplesmente à dosagem fixa. Além disso, a lumateperona foi o único agente entre os cinco — sendo os demais aripiprazol, quetiapina, brexpiprazola e cariprazina — não associado a ganho de peso clinicamente preocupante.
Diferenças de custo são expressivas
Os resultados da comparação, portanto, não admitem conclusões simplistas. Contudo, um aspecto é inequívoco. Com base nos dados do site GoodRx, refletindo preços praticados nos Estados Unidos:
- Aripiprazol genérico: US$ 16 por mês
- Quetiapina de liberação imediata: US$ 9 por mês
- Brexpiprazola: cerca de US$ 1.500 por mês
- Lumateperona: US$ 1.800 por mês
Para justificar essa disparidade de custo, seria necessário observar diferenças expressivas em eficácia, tolerabilidade e segurança — diferenças que não foram evidenciadas nesta metanálise em rede.
Conclusão para o clínico
Em síntese: o que fazer diante de um paciente com resposta parcial a um antidepressivo? Há múltiplas opções, incluindo intervenções psicoterápicas. Mas uma conclusão desta nova análise parece clara.
Os medicamentos mais recentes e onerosos não demonstraram superioridade inequívoca em relação ao aripiprazol genérico — nem em relação aos demais agentes que foram excluídos da análise.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Referência
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
