Versão em texto
Nova metanálise em rede de antipsicóticos: útil para clínicos?
Neste Quick Take, vamos analisar juntos uma metanálise em rede de ensaios clínicos randomizados de antipsicóticos para esquizofrenia aguda, publicada no Lancet por Johannes Schneider-Thoma e Yikang Zhu como co-primeiros autores. Um dos autores seniores é Stefan Leucht, reconhecido como um dos maiores especialistas em metanálises em rede para sumarizar a literatura psiquiátrica.
Esta metanálise é essencialmente uma versão atualizada e ampliada do importante sumário da literatura publicado por Leucht em 2019. A expansão desta análise inclui estudos provenientes da China, além dos estudos internacionais habituais, resultando em um amplo conjunto de dados composto por 388 ensaios clínicos randomizados com quase 80.000 participantes.
A duração típica dos estudos foi de seis semanas, e a mediana de idade dos pacientes foi de 37 anos, sendo aproximadamente 2/3 do sexo masculino. O desfecho principal foi a sintomatologia da esquizofrenia avaliada por escalas de avaliação.
Vou primeiro revisar brevemente os resultados do estudo para, em seguida, questionar seu valor para os clínicos na prática. Dada a expertise dos autores, confiamos na seleção dos estudos incluídos na metanálise e nas estatísticas utilizadas, concentrando-nos em alguns achados principais.
Baixe o PDF e outros arquivos
Antipsicóticos diferem em eficácia e tolerabilidade
Nenhum dos achados deve surpreender. A principal conclusão é que os antipsicóticos são mais eficazes do que o placebo e que diferem entre si tanto em eficácia quanto em perfil de efeitos adversos.
Os autores fazem a afirmação correta de que as diferenças de pequena a moderada magnitude na eficácia entre os antipsicóticos são clinicamente relevantes e não devem ser ignoradas nas diretrizes clínicas.
O grupo de antipsicóticos com eficácia genericamente superior inclui a clozapina, juntamente com a amisulprida, a olanzapina e a risperidona.
Xanomelina/tróspio classifica-se no terço superior
O antipsicótico mais recente não dopaminérgico xanomelina/tróspio apresentou bons resultados, classificando-se no terço superior entre os antipsicóticos em eficácia, porém com elevada taxa de descontinuação.
É importante destacar que a classificação da xanomelina/tróspio é baseada exclusivamente em métodos estatísticos, e não em comparações diretas head-to-head em ensaios clínicos.
Baixe o PDF e outros arquivos
Perfis de efeitos adversos confirmam padrões conhecidos
Os efeitos adversos dos antipsicóticos atualmente disponíveis já estão bem descritos, e não observei nada surpreendente na publicação.
Por exemplo, clozapina e olanzapina, juntamente com sertindol e zotepina, foram associadas ao maior ganho de peso. O haloperidol causou sintomas extrapiramidais significativos. Em contrapartida, a lumateperona apresentou poucos efeitos adversos em comparação com outros antipsicóticos, porém ficou em último lugar em eficácia.
O único antipsicótico para o qual consideramos necessária maior experiência clínica em relação aos efeitos adversos é a xanomelina/tróspio, dado que apresenta um perfil de efeitos adversos bastante distinto dos antipsicóticos bloqueadores dopaminérgicos, constituindo essencialmente uma combinação de efeitos colinérgicos e anticolinérgicos.
Valor para o desenvolvimento de diretrizes
Antes de tecer críticas às metanálises em rede, cabe reconhecer o trabalho extraordinário que resultou nesta publicação. Também devo ressaltar que uma revisão atualizada como esta pode ser útil nas discussões com tomadores de decisão sobre diretrizes clínicas, ponto enfatizado pelos próprios autores.
No entanto, eles talvez superestimem esse ponto. As diretrizes mais recentes já são, de fato, bastante detalhadas e consideram as diferenças entre os antipsicóticos.
As diretrizes internacionais INTEGRATE para esquizofrenia, por exemplo, sugerem o aripiprazol como uma boa primeira escolha. Embora talvez não seja o mais eficaz em algumas classificações de eficácia — incluindo a desta metanálise —, o aripiprazol apresenta geralmente uma baixa carga de efeitos adversos.
Baixe o PDF e outros arquivos
A personalização supera a generalização na tomada de decisão clínica
Mais importante, porém, é argumentar que esta revisão não auxilia de forma significativa na seleção de um antipsicótico junto com o seu paciente com esquizofrenia, situação que exige personalização, e não generalização. Vale repetir: personalização, e não generalização. Ponto que um editorial acompanhante dos colegas Barbui e Ostuzzi também destacou.
Dito de outro modo, um problema central é o fato de que eficácia e tolerabilidade baseadas em achados de grupo têm pouca relevância para o paciente à sua frente.
Pior ainda: os pacientes não enxergam eficácia e tolerabilidade como duas variáveis independentes — o que seria necessário para uma metanálise. Eles essencialmente combinam eficácia e tolerabilidade em uma única variável, algo que poderíamos chamar de experiência subjetiva com o medicamento.
O melhor antipsicótico é aquele que o paciente aceitará
Como não dispomos de biomarcadores para orientar a seleção do tratamento, ainda precisamos recorrer a ensaios sequenciais para identificar o melhor antipsicótico para cada paciente.
O melhor antipsicótico para o seu paciente não é aquele que você escolhe com base em alguma classificação e no seu julgamento de valor sobre quais efeitos adversos seriam toleráveis. O melhor antipsicótico é aquele que o paciente aceitará, e geralmente será um julgamento subjetivo do próprio paciente, que pondera eficácia e efeitos adversos conforme os experiencia e os valoriza.
A dose ideal é outro aspecto na busca por um antipsicótico aceitável. Na minha experiência, há também considerações muito distintas para a escolha do antipsicótico dependendo do estágio da doença e do grau de resistência ao tratamento, para os quais tampouco dispomos de biomarcadores.
Baixe o PDF e outros arquivos
Pacientes com primeiro episódio requerem considerações distintas
Consideremos, por exemplo, um paciente jovem com primeiro episódio. Espera-se uma boa resposta a praticamente qualquer antipsicótico, com exceção daqueles que já apresentam resistência ao tratamento desde o primeiro episódio — um grupo biologicamente distinto.
Portanto, as diferenças relativas de eficácia podem não ter qualquer relevância clínica para esse subgrupo de pacientes típicos com primeiro episódio. Por outro lado, os efeitos adversos são extremamente importantes nesse contexto, incluindo os efeitos sobre a função sexual, por exemplo. Estes não são adequadamente capturados nos ensaios clínicos e, portanto, tampouco são discutidos de forma aprofundada nesta análise.
Esta metanálise é baseada em uma amostra altamente heterogênea, o que limita sua aplicabilidade para subgrupos de pacientes, como os pacientes com primeiro episódio que acabo de descrever.
Conclusão: uma solução única não serve para todos
Em resumo, considero positivo dispor de uma metanálise em rede atualizada, pois ela demonstra que a maioria dos antipsicóticos é de certa forma única, existindo diferenças clinicamente relevantes entre eles tanto em eficácia quanto em tolerabilidade.
Esse é um ponto que pode ser útil comunicar aos pacientes, inclusive ao enquadrá-lo como: uma solução única não serve para todos e que pode ser necessário experimentar mais de um antipsicótico.
Em última análise, metanálises em rede precisas como esta não substituem a tomada de decisão compartilhada centrada no paciente nem a condução criteriosa de ensaios sequenciais de antipsicóticos com seus pacientes.
É difícil dizê-lo de forma tão direta, mas esta metanálise não substitui o trabalho clínico que você precisa realizar para encontrar o melhor antipsicótico e a melhor dose para o seu paciente — pois somente o paciente pode julgar eficácia e tolerabilidade em conjunto, quase como uma única variável, algo que nenhum método estatístico pode fazer por você.
Baixe o PDF e outros arquivos
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases
Johannes Schneider-Thoma, MD; Yikang Zhu, MD; Mengchang Qin; Yu Dong; Shiwei Guan; Jiaxi Wang; Jing Tian; Xiao Lin; Alessandro Rodolico, PhD; Spyridon Siafis, MD; Irene Bighelli, PhD; Melanie Wehner; Christina Veith; Felix Krayer, MSc; Elfriede Scheuring, M. Ed.; Prof John M Davis, MD; Prof Josef Priller, MD; Adriani Nikolakopoulou, PhD; Georgia Salanti, PhD; Prof Chunbo Li, MD & Stefan Leucht, MD
Background
Antipsychotic drugs are the established treatment for acute schizophrenia but differ in receptor-binding profiles. In 2024, a new-in-class muscarinic receptor agonist (xanomeline-trospium) was licenced, acting upstream of antidopaminergic agents, and providing hope to decrease the adverse effects burden of antipsychotics. We aimed to compare the efficacy and tolerability of antipsychotics by performing network meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs).
Methods
This systematic review (PROSPERO, CRD42022380708) included blinded and open RCTs investigating antipsychotic drugs in participants of any age with acute psychotic symptoms of schizophrenia over 3 weeks to 3 months. Included antipsychotics comprised 23 primarily dopamine-receptor blocking medications and the muscarinic receptor agonist xanomeline-trospium in different applications. We searched Cochrane Schizophrenia group’s register, previous reviews, and five Chinese databases for trials published from database inception until July 26, 2024 and contacted authors to assess trials’ methodological quality; only trials with appropriate randomisation indicated were included. The primary outcome was rating scale-measured overall symptoms of schizophrenia (efficacy) analysed with random-effects frequentist network meta-analysis. Secondary outcomes comprised 32 further efficacy and tolerability outcomes. The confidence in the estimates was assessed using the Confidence in Network Meta-Analysis approach.
Findings
After screening 18 859 references and contacting authors of 5428 trials, we included 438 RCTs. Of those, 388 RCTs with 78 193 participants (28 448 women and 49 745 men) provided usable data for at least one outcome. 5117 Chinese trials were identified but most were excluded because authors did not reply or reported serious methodological concerns. 256 double-blind studies with 58 948 participants provided usable data for the primary outcome. All antipsychotics reduced symptoms more than placebo with standardised mean differences ranging from -0·90 (95% CI -1·03 to -0·77) to -0·23 (-0·39 to -0·06). Particularly clozapine, as well as amisulpride, olanzapine, and risperidone were more efficacious than at least three other antipsychotics (confidence in estimates were low-to-moderate). Adverse effects varied across medications.
Interpretation
This network meta-analysis provides evidence for small-to-medium clinically relevant differences between antipsychotics in efficacy; this finding warrants stronger and more specific emphasis in clinical guidelines. Nonetheless, important differences in tolerability need to be considered for individualised drug choice, with partial dopamine agonists having overall better tolerability and xanomeline-trospium lacking adverse effects of dopamine-blocking agents but resulting in cholinergic and anticholinergic adverse events. Future research should directly compare xanomeline-trospium with other antipsychotics to confirm its efficacy; modern trials using clozapine early in schizophrenia are needed to establish whether it improves outcomes and prevents chronification.
Funding
German Research Foundation, German Ministry of Research, Technology and Space, and National Natural Science Foundation of China.
Referência
Schneider-Thoma, J.; Zhu, Y.; Qin, M.; Dong, Y.; Guan, S.; Wang, J. et al. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet; 407(10531):876-891.
