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A depressão geriátrica exige abordagens específicas
Se você atende pacientes idosos em seu consultório, sabe o quanto pode ser difícil tratar eficazmente os sintomas depressivos nessa população. Assim como os psiquiatras infantis nos lembram que crianças não são apenas adultos em miniatura, também precisamos ter em mente que pacientes geriátricos podem diferir de adultos mais jovens em aspectos importantes. Isso inclui questões farmacodinâmicas, tolerância a efeitos colaterais e, possivelmente, até mesmo a fisiopatologia e a natureza de seus sintomas depressivos.
A resistência ao tratamento é um problema de grande relevância em adultos mais velhos com depressão. Não podemos simplesmente assumir que os mesmos algoritmos aplicáveis a adultos jovens serão igualmente válidos para pacientes idosos. É nesse contexto que se insere o estudo que analisamos com maior profundidade hoje.
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Desenho do ensaio OPTIMUM
O ensaio é denominado OPTIMUM, sigla para Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults (Otimizando Desfechos da Depressão Resistente ao Tratamento em Adultos Mais Velhos). Não é imediatamente evidente como se obtém o acrônimo OPTIMUM a partir desse título, mas é assim que o estudo é chamado. Em certos aspectos, assemelha-se ao STAR*D, porém voltado para pacientes idosos.
Hoje, adotamos uma abordagem um pouco diferente do habitual. Normalmente, analisamos estudos logo após sua publicação; no entanto, o estudo publicado no New England Journal of Medicine em 2023 é suficientemente relevante para merecer cobertura, ainda que já tenha alguns anos.
Trata-se de um ensaio aberto em duas etapas envolvendo pacientes idosos com depressão resistente ao tratamento, que examina estratégias de potencialização ou troca do antidepressivo em uso.
O desenho aberto significava que pacientes e clínicos sabiam quais medicamentos estavam sendo administrados, o que poderia influenciar os resultados. Participantes cientes de que recebiam dois medicamentos poderiam ter a percepção de que sua depressão estava sendo tratada de forma mais abrangente do que aqueles que recebiam apenas um. Contudo, o STAR*D também foi conduzido de forma aberta, e esses ensaios reproduzem melhor as condições da prática clínica real, nas quais os pacientes conhecem seus tratamentos.
Características da amostra e critérios de inclusão
Todos os pacientes incluídos eram resistentes ao tratamento, ou seja, haviam falhado em pelo menos dois antidepressivos em dose e duração adequadas. O número médio de ensaios antidepressivos anteriores foi de aproximadamente 2,3. A média de idade dos pacientes na etapa 1 era de 69 anos, caracterizando um perfil de adultos mais velhos, porém relativamente jovens dentro dessa faixa etária.
A maioria das condições de saúde graves constituía critério de exclusão. Dois terços dos pacientes eram do sexo feminino. 84% eram brancos.
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Etapa 1: três braços de tratamento
Na primeira etapa, os pacientes foram randomizados para um dos três braços:
- Potencialização do antidepressivo atual com aripiprazol
- Potencialização com bupropiona
- Troca para bupropiona
A bupropiona é uma escolha interessante nesse contexto, pois o STAR*D demonstrou que a potencialização com bupropiona ou a troca para esse fármaco foi tão eficaz ou mais eficaz do que outras estratégias.
Etapa 2: lítio ou nortriptilina
Os pacientes que não apresentaram remissão ou benefício percebido na etapa 1 do ensaio — ou que eram inelegíveis para essa etapa, geralmente por já terem utilizado aripiprazol ou bupropiona anteriormente — foram então randomizados na etapa 2 para:
- Potencialização com lítio
- Troca para nortriptilina
Os autores destacam que as opções de cada etapa foram baseadas em recomendações provenientes de pesquisas com clínicos que tratam especificamente adultos mais velhos com depressão resistente ao tratamento.
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Bem-estar psicológico como desfecho primário
Os desfechos do estudo incluíram bem-estar psicológico, remissão da depressão e uma variedade de eventos adversos. O bem-estar psicológico é um desfecho primário incomum para um estudo de depressão. Os autores relatam que foi escolhido com base na contribuição de pacientes envolvidos no desenho do ensaio, que o identificaram como a medida de maior relevância para eles.
A participação dos pacientes é cada vez mais essencial no desenho de estudos de pesquisa. As bolsas do Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) — como a que financiou este estudo — são um exemplo de oportunidades de pesquisa voltadas para questões norteadas pelos próprios pacientes. Esse tipo de financiamento é cada vez mais buscado por pesquisadores, especialmente diante das mudanças no panorama do financiamento federal para pesquisa.
Pode-se imaginar que os pacientes apontem que os desfechos tradicionais utilizados nos estudos de depressão — remissão, definida por pontuação baixa em uma escala depressiva padronizada, ou resposta, correspondente a uma redução de 50% ou mais na pontuação em instrumentos padronizados — possam ser menos relevantes para o indivíduo do que sua qualidade de vida percebida. A escala utilizada para mensurar o bem-estar psicológico neste estudo inclui elementos como satisfação, felicidade, engajamento cognitivo, significado e propósito.
Potencialização com aripiprazol superou a troca
Na etapa 1, a potencialização com aripiprazol melhorou os escores de bem-estar de forma mais significativa do que a troca para bupropiona. É importante ressaltar que a potencialização com bupropiona não se diferenciou nem da potencialização com aripiprazol nem da troca para bupropiona quando os autores aplicaram o valor-p pré-especificado de 0,25.
Em outras palavras, este estudo não nos permite afirmar que a potencialização com aripiprazol foi superior à potencialização com bupropiona em relação ao desfecho primário, tampouco que a potencialização com bupropiona foi superior à troca para bupropiona. O que podemos afirmar é que a potencialização com aripiprazol foi superior à troca para bupropiona.
Por outro lado, a remissão ocorreu em cerca de 28% dos pacientes em ambos os grupos de potencialização, em comparação com apenas 19% no grupo que trocou para bupropiona.
Na etapa 2, os desfechos foram semelhantes entre a potencialização com lítio e a troca para nortriptilina. A remissão ocorreu em 19% do primeiro grupo e em 22% do segundo.
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Quedas foram frequentes em todos os braços
Analisando os efeitos adversos, na etapa 1, a potencialização com bupropiona foi associada às maiores taxas de quedas. Para ressaltar a frequência das quedas em adultos mais velhos com depressão — mesmo o braço com a menor taxa de quedas, correspondente à potencialização com aripiprazol, apresentou uma taxa de um a cada três pacientes ao longo de 10 semanas.
Quase 40% dos pacientes deste estudo haviam sofrido uma queda nos seis meses anteriores ao início do estudo. Trata-se de uma proporção expressiva. Alguns pesquisadores observaram que as doses de bupropiona utilizadas no estudo, de até 450 mg, foram relativamente elevadas e tituladas de forma bastante rápida para pacientes idosos, o que pode ter contribuído para o aumento nas taxas de quedas.
Taxas semelhantes de eventos adversos graves ocorreram nos três grupos da etapa 1. Na etapa 2, as taxas de quedas e eventos adversos graves foram comparáveis entre os dois grupos.
Autores favoreceram a potencialização com aripiprazol
Mesmo que a potencialização com aripiprazol não tenha se diferenciado da potencialização com bupropiona em termos de escores de bem-estar, os autores concluíram que a potencialização com aripiprazol pode ser uma estratégia globalmente superior em adultos mais velhos, em comparação tanto com a potencialização quanto com a troca para bupropiona. Essa conclusão baseou-se tanto nos desfechos clínicos quanto nos eventos adversos.
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Desafios: baixas taxas de remissão e problemas de adesão
É importante destacar que todas as intervenções avaliadas apresentaram taxas de remissão relativamente baixas. Menos de um terço dos pacientes em qualquer braço atingiu remissão durante as 10 semanas do estudo. A adesão também foi um problema significativo:
- Na Etapa 1, 70% dos pacientes aderiram à potencialização, enquanto apenas 40% aderiram à monoterapia com bupropiona.
- Na Etapa 2, apenas 50% dos pacientes aderiram a qualquer um dos braços de tratamento.
- No geral, menos de 10% dos pacientes que trocaram para bupropiona ou realizaram potencialização com lítio atingiram a dose-alvo e a remissão.
Chama minha atenção o fato de que mais pacientes aderiram aos esquemas de potencialização na etapa 1 do que ao esquema de monoterapia — o oposto do que eu esperaria. A potencialização demonstrou ser mais eficaz do que a troca em vários ensaios anteriores, porém especialistas manifestam preocupação de que a potencialização possa levar a mais efeitos adversos e interações medicamentosas, o que tenderia a reduzir a adesão.
Suponho que a melhor adesão observada nos braços de potencialização possa refletir uma limitação dos ensaios abertos. Os pacientes podem ter estado cientes da possibilidade de potencialização e presumido que esta seria a melhor opção, o que poderia ter gerado menor confiança no esquema de monoterapia e, consequentemente, menor adesão.
A polifarmácia não aumentou as quedas
Em contraste com a sabedoria convencional, a potencialização resultou em menos quedas do que a monoterapia — ainda que todos os grupos tenham apresentado taxas elevadas. Isso contraria a percepção predominante de que a polifarmácia aumentaria o risco de quedas.
Isso me remete a um estudo que analisamos no ano passado, no qual prescrições de hipnótico-sedativos foram associadas a um risco menor de quedas imediatamente após a prescrição. A hipótese era de que o tratamento da insônia efetivamente reduz as quedas. Talvez este estudo indique que o tratamento da depressão — e, provavelmente, a consequente melhora do sono — também reduza o risco de quedas.
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Ausência de diferença clara nos eventos adversos
O fato de que os eventos adversos graves não diferiram entre os braços fornece dados mais tranquilizadores sobre o uso de antipsicóticos, como o aripiprazol, em adultos mais velhos. Eventualmente, há preocupação com as taxas de acatisia associadas ao aripiprazol. Isso não parece ter sido um problema relevante neste estudo, já que as sensações de tensão ou angústia interna foram semelhantes entre os grupos.
Algumas cartas publicadas em resposta a este artigo também apontam para um risco de discinesia tardia com aripiprazol, embora menor do que com outros antipsicóticos. A duração do estudo provavelmente não foi suficiente para capturar esse efeito colateral específico.
Lítio e tricíclicos em adultos mais velhos
Embora o lítio não tenha apresentado o desempenho esperado em termos de eficácia e adesão, este estudo serve como um lembrete importante para não se abster do uso de lítio em pacientes idosos por receios relacionados à segurança. Frequentemente observo esse comportamento entre residentes em treinamento. Não há diferença clara nas taxas de eventos adversos graves no grupo do lítio em comparação com os demais grupos.
E, apesar das preocupações sobre o uso de tricíclicos em adultos mais velhos em razão dos efeitos anticolinérgicos e do bloqueio alfa-adrenérgico, esse grupo apresentou numericamente a menor taxa de quedas em comparação com os grupos de potencialização com lítio ou bupropiona. Uma ressalva importante é que o estudo incluiu menos pacientes do que o originalmente planejado. É possível que o estudo tenha sido subpotencializado para detectar diferenças significativas em eventos adversos, razão pela qual devemos ser cautelosos ao tirar conclusões nesse sentido.
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Implicações para a prática clínica
Em última análise, como este estudo influenciará minha prática clínica? Acredito que me levará a considerar a potencialização com aripiprazol com maior frequência em adultos mais velhos — uma estratégia que habitualmente associo mais a pacientes mais jovens. Não podemos inferir deste estudo se o mesmo benefício se estenderia à potencialização com outros antipsicóticos; de modo geral, parece haver algo singular no aripiprazol nesse contexto.
O estudo também poderá me tornar menos propenso a tentar a monoterapia com bupropiona em adultos mais velhos, especialmente naqueles que já falharam em outros dois ensaios terapêuticos. Não posso afirmar que essa era uma prática frequente antes de ler este estudo, mas os resultados apontam de forma bastante clara para sua inferioridade nessa população. Isso diferencia os achados daqueles do STAR*D em adultos mais jovens.
Uma ressalva importante ao considerar as conclusões sobre potencialização versus troca: conforme observado em uma carta publicada, esses resultados também poderiam indicar que os antidepressivos iniciais estavam funcionando melhor do que se reconhecia. A menor eficácia observada com a troca pode estar mais relacionada à descontinuação desses agentes iniciais do que à inferioridade intrínseca da estratégia de troca.
Por fim, chama minha atenção o fato de que a mirtazapina não foi incluída neste estudo — nem como monoterapia nem como potencialização —, dado que essa parece ser a estratégia de escolha atual para pacientes idosos. Certamente é a abordagem mais frequentemente observada entre médicos de atenção primária. Ficaria muito curioso para ver como essa estratégia se compara à potencialização com aripiprazol ou bupropiona, tanto em termos de eficácia quanto de efeitos colaterais. Espera-se que esse seja um estudo futuro que possamos examinar no Quick Takes.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression
Eric J. Lenze, M.D., Benoit H. Mulsant, M.D., Steven P. Roose, M.D., Helen Lavretsky, M.D., Charles F. Reynolds III, M.D., Daniel M. Blumberger, M.D., Patrick J. Brown, Ph.D., +11 , and Jordan F. Karp, M.D.
Background
The benefits and risks of augmenting or switching antidepressants in older adults with treatment-resistant depression have not been extensively studied.
Methods
We conducted a two-step, open-label trial involving adults 60 years of age or older with treatment-resistant depression. In step 1, patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to augmentation of existing antidepressant medication with aripiprazole, augmentation with bupropion, or a switch from existing antidepressant medication to bupropion. Patients who did not benefit from or were ineligible for step 1 were randomly assigned in step 2 in a 1:1 ratio to augmentation with lithium or a switch to nortriptyline. Each step lasted approximately 10 weeks. The primary outcome was the change from baseline in psychological well-being, assessed with the National Institutes of Health Toolbox Positive Affect and General Life Satisfaction subscales (population mean, 50; higher scores indicate greater well-being). A secondary outcome was remission of depression.
Results
In step 1, a total of 619 patients were enrolled; 211 were assigned to aripiprazole augmentation, 206 to bupropion augmentation, and 202 to a switch to bupropion. Well-being scores improved by 4.83 points, 4.33 points, and 2.04 points, respectively. The difference between the aripiprazole-augmentation group and the switch-to-bupropion group was 2.79 points (95% CI, 0.56 to 5.02; P = 0.014, with a prespecified threshold P value of 0.017); the between-group differences were not significant for aripiprazole augmentation versus bupropion augmentation or for bupropion augmentation versus a switch to bupropion. Remission occurred in 28.9% of patients in the aripiprazole-augmentation group, 28.2% in the bupropion-augmentation group, and 19.3% in the switch-to-bupropion group. The rate of falls was highest with bupropion augmentation. In step 2, a total of 248 patients were enrolled; 127 were assigned to lithium augmentation and 121 to a switch to nortriptyline. Well-being scores improved by 3.17 points and 2.18 points, respectively (difference, 0.99; 95% CI, -1.92 to 3.91). Remission occurred in 18.9% of patients in the lithium-augmentation group and 21.5% in the switch-to-nortriptyline group; rates of falling were similar in the two groups.
Conclusions
In older adults with treatment-resistant depression, augmentation of existing antidepressants with aripiprazole improved well-being significantly more over 10 weeks than a switch to bupropion and was associated with a numerically higher incidence of remission. Among patients in whom augmentation or a switch to bupropion failed, changes in well-being and the occurrence of remission with lithium augmentation or a switch to nortriptyline were similar. (Funded by the Patient-Centered Outcomes Research Institute; OPTIMUM ClinicalTrials.gov number, NCT02960763.).
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Referência
Lenze, E.; Mulsant, B.; Roose, S.; Lavretsky, H.; Reynolds, C.; Blumberger, D. et al. (2023). Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression. The New England Journal of Medicine; 388(12):1067-1079.
