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Um dos erros mais críticos que podemos cometer como clínicos é não monitorar adequadamente os níveis de lítio. Isso se deve ao índice terapêutico relativamente estreito do lítio. A faixa sérica clinicamente eficaz de 0,6 a 1,2 está apenas ligeiramente abaixo do limiar de toxicidade de 1,5.
Mesmo após a obtenção de uma dose estável, as verificações programadas a cada 6 a 12 meses podem não detectar alterações na função renal ou no equilíbrio de sódio e água que podem afetar os níveis de lítio. Com frequência, essas alterações são induzidas pela adição ou descontinuação de medicamentos concomitantes, incluindo diuréticos, AINEs e inibidores da ECA, entre muitos outros.
À medida que novos medicamentos entram na prática clínica habitual, podem ocorrer interações inesperadas. Um novo artigo publicado no Journal of Clinical Psychopharmacology relata três casos de elevação dos níveis de lítio após a adição de semaglutida, dos quais dois apresentaram sinais de toxicidade por lítio.
DIPS: avaliação da probabilidade de interação medicamentosa
Como uma descrição completa de cada caso ultrapassa o escopo deste Quick Take, a melhor forma de resumir é por meio da Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1]. A DIPS é uma lista de verificação com 10 itens para avaliar a probabilidade de uma interação medicamentosa com base em diversos fatores.
Esses fatores incluem:
- A presença de relatos prévios credíveis
- O curso temporal
- A persistência durante a retirada e a reintrodução do fármaco
- Causas alternativas
- Outras evidências objetivas
- Alterações na relação dose-resposta
A escala varia de duvidosa, para pontuações inferiores a 2, a altamente provável, para pontuações superiores a 8.
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Caso 1: desidratação por redução da ingestão oral?
O elemento mais relevante no primeiro caso é que o paciente, um homem de 62 anos com transtorno bipolar, havia permanecido psiquiatricamente estável em uso de lítio por quatro décadas. Isso incluiu os últimos seis anos com dose constante de 600 mg de liberação prolongada (LP) por noite e nível basal de lítio de 1,0. Sua creatinina basal era de 1,41.
Após iniciar a semaglutida, o paciente passou a se alimentar menos, com redução de metade na ingestão de líquidos. Duas semanas depois, apresentou início de pensamento confuso, dificuldade de concentração, instabilidade, tremor em piora e sonolência.
À admissão hospitalar, seu lítio sérico era de 1,8. A creatinina apresentou leve redução para 1,29. Os fatores comórbidos relevantes incluíam doença renal crônica estável em estágio 3a e diabetes mellitus tipo 2, além de outros medicamentos, sem alterações recentes. A semaglutida foi interrompida e o lítio foi reintroduzido após a alta.
O primeiro caso recebeu uma pontuação DIPS de 4, indicando que a interação entre semaglutida e lítio era possível.
Caso 2: elevação recorrente na reintrodução
O segundo caso descreveu uma mulher de 22 anos com transtorno bipolar que também fazia uso de lítio por longo período — desde os 9 anos de idade — com dose relativamente constante de 900 mg LP. Ela não apresentava episódios anteriores de toxicidade.
Ela havia utilizado semaglutida de forma intermitente ao longo de dois anos, com duas ocorrências de elevação do lítio durante o uso do fármaco. A primeira ocorreu um mês antes da apresentação, sem sinais de toxicidade. Ela havia interrompido a semaglutida, mas a reintroduziu em dose maior oito dias antes da apresentação.
Cinco dias antes da apresentação, ela desenvolveu tontura, dor abdominal, tremores, distúrbios visuais, náuseas, vômitos e redução do apetite. Na admissão hospitalar, seu nível de lítio era de 2,1, com creatinina de 1,1, ligeiramente acima de seu valor basal de 1,0.
Os fatores comórbidos incluíam IMC de 62 e hipotireoidismo, além de outros medicamentos, também sem alterações recentes. A semaglutida foi interrompida e o lítio foi reintroduzido após a alta.
A pontuação DIPS para este caso foi de 3, indicando uma interação possível.
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Caso 3: elevação dos níveis sem toxicidade manifesta
O terceiro e último caso obteve a maior pontuação DIPS, de 5, indicando uma interação provável. Este caso envolveu um homem de 22 anos com transtorno bipolar não especificado.
À medida que a dose de semaglutida foi iniciada e titulada progressivamente, a dose de lítio foi reduzida gradualmente de 2100 mg LP/dia com nível de 1,1 para 1200 mg/dia com nível de 0,8. Os autores argumentam que o nível sérico de lítio deveria ter sido menor após uma redução proporcionalmente maior da dose, indicando uma interação com a semaglutida.
Ao contrário dos outros casos, o paciente não apresentou sinais de toxicidade — náuseas, vômitos ou diarreia. A creatinina não se desviou significativamente de 1,1. Ao longo de dois meses, seu peso reduziu de 133 kg para 122 kg. Destaca-se que ele também fazia uso de olanzapina, entre outros medicamentos, sem alterações recentes.
Mecanismos potenciais de interação
Na pontuação da DIPS, 2 pontos foram descontados em cada caso, uma vez que a interação não era consistente com as propriedades conhecidas da semaglutida ou do lítio. Os autores revisaram as propriedades da semaglutida para determinar se essa interação poderia ter sido antecipada.
- Um mecanismo lógico envolveria uma alteração na função renal, mas os agonistas do receptor GLP-1 apresentam efeitos benéficos sobre a função renal e aumentam a natriurese, o que reduziria os níveis de lítio.
- Além disso, sabe-se que a semaglutida retarda o esvaziamento gástrico; entretanto, como o lítio é absorvido no intestino delgado, é difícil compreender qualquer relação com esse mecanismo.
- Por fim, a supressão do apetite e a redução da ingestão oral causadas pela semaglutida podem levar à perda de peso e à desidratação, resultando em elevação dos níveis de lítio. Os autores também observam que 20% dos pacientes em uso de semaglutida relatam náuseas, com 6% relatando vômitos — outra causa de desidratação e elevação dos níveis de lítio. Esse efeito não seria exclusivo da semaglutida, podendo ser causado por qualquer medicamento indutor de náuseas.
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Conclusões clínicas e monitoramento
Em conclusão, os autores apresentam três casos que sugerem uma interação farmacocinética possível a provável entre semaglutida e lítio. Diante do efeito benéfico dos agonistas do receptor GLP-1 sobre o perfil metabólico, podemos esperar — e desejar — que mais pacientes tenham acesso a esses medicamentos.
Minha principal conclusão prática é considerar os agonistas do receptor GLP-1 como uma classe de medicamentos que pode elevar os níveis de lítio, embora eu prefira aguardar mais evidências antes de reduzir a dose de lítio de forma preemptiva, conforme sugerido pelos autores. No entanto, orientarei meus pacientes sobre os sinais de toxicidade por lítio ao iniciarem a semaglutida, além de intensificar o monitoramento dos níveis de lítio subsequentemente.
Referência adicional
- Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review
Al-Soleiti, Majd MD; Leung, Jonathan G. PharmD, RPh, BCPP; Mubaydeen, Teeba MD; Markota, Matej MD; Abulseoud, Osama MD; Singh, Balwinder MD, MS; Sola, Christopher L. DO
Background
Lithium is a mainstay treatment for bipolar disorder, but its narrow therapeutic index and susceptibility to pharmacokinetic interactions make appropriate monitoring crucial. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), such as semaglutide, are increasingly prescribed for type 2 diabetes and weight management. Scarce evidence exists on the potential interaction between semaglutide and lithium.
Methods
We present 3 cases involving patients on stable lithium regimens who were initiated on semaglutide, reviewing potential mechanisms underlying the interaction between them.
Findings
In 2 cases, lithium levels increased significantly, leading to toxicity despite stable renal function and no changes in concurrent medications. In the third case, preemptive reductions in lithium dosage mitigated toxicity, although lithium levels remained higher than anticipated. Mechanistic hypotheses that might contribute to semaglutide-associated elevated lithium levels include altered kidney function, dehydration from reduced oral intake, vomiting, or diarrhea, and delayed gastric emptying.
Conclusions
To our knowledge, this is one of the first documented case series describing a potential interaction between semaglutide and lithium in the medical literature. These cases underscore the importance of vigilant monitoring when combining lithium with semaglutide, and potentially other GLP-1 RAs. Baseline renal function, hydration status, and lithium levels should be assessed before initiating semaglutide, and lithium levels should be monitored more frequently during therapy. Clinicians prescribing semaglutide to patients on lithium should exercise caution, monitor for signs of toxicity, and provide appropriate patient education. Further research is needed to elucidate the mechanisms of this potential interaction and its clinical significance.
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Referência
Al-Soleiti, M.; Leung, J.; Mubaydeen, T.; Markota, M.; Abulseoud, O.; Singh, B. et al. (2025). Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(6):613-618.
