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SSRIs e anticoagulantes: risco aumentado de sangramento
Entre os efeitos adversos graves dos SSRIs, destaca-se o aumento do risco de sangramento maior, incluindo hemorragia gastrointestinal e intracraniana. Quando os SSRIs são utilizados isoladamente e na ausência de outros fatores de risco, o risco absoluto é relativamente pequeno.
Mas e quando o paciente também faz uso de um anticoagulante oral — como a varfarina ou um dos novos anticoagulantes orais diretos (DOACs), como a apixabana ou a rivaroxabana? Uma nova meta-análise reuniu os dados disponíveis para avaliar exatamente essa questão: qual é o incremento de risco ao combinar SSRIs com anticoagulantes?
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Meta-análise revela risco significativo
Os autores realizaram uma busca por ensaios clínicos e estudos observacionais que avaliaram o risco de sangramento maior com o uso concomitante de SSRIs e anticoagulantes orais. Definiram sangramento maior como:
- Sangramento com necessidade de hospitalização
- Sangramento com necessidade de transfusão
- Redução da hemoglobina de pelo menos 2 g/dL
Embora nenhum ensaio clínico randomizado tenha sido identificado, os pesquisadores selecionaram 14 estudos observacionais:
- 7 estudos de coorte
- 7 estudos de caso-controle aninhado
Após a exclusão de 6 estudos cujos desfechos não permitiam agrupamento, restaram 8 estudos para a meta-análise, totalizando 98.000 pacientes.
O estudo identificou uma razão de risco (hazard ratio) aumentada de 1,35 para sangramento maior com a adição de um SSRI à terapia anticoagulante oral. Esse risco elevado foi estatisticamente significativo, com intervalo de confiança de 1,14 a 1,58.
Risco basal de sangramento em perspectiva
Para contextualizar, considere o risco basal de pacientes em uso isolado de varfarina:
- Incidência anual de sangramento maior: 2-5%
- Incidência anual de sangramento fatal: 0,5-1%
Diversos fatores contribuem para essa variabilidade, entre eles:
- Idade avançada
- Sexo feminino
- Controle inadequado da anticoagulação
- Histórico de sangramento
- Doença hepática ou renal
- Medicamentos concomitantes
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Anticoagulantes orais diretos apresentam risco mais elevado
A varfarina foi amplamente substituída pelos anticoagulantes orais diretos nas indicações mais comuns, incluindo fibrilação atrial não valvular e tromboembolismo venoso, oferecendo eficácia semelhante ou superior sem a necessidade de monitorização rotineira da coagulação. Esses fármacos atuam de forma direta: a apixabana, a edoxabana e a rivaroxabana inibem diretamente o fator de coagulação Xa, enquanto o dabigatrana inibe diretamente a trombina. O risco de sangramento maior é significativamente menor com a apixabana, a edoxabana e o dabigatrana em dose baixa do que com a varfarina, sem diferença significativa para o dabigatrana em dose alta ou a rivaroxabana.
Como os anticoagulantes orais diretos tornaram-se a escolha preferencial no tratamento das indicações mais comuns, os autores conduziram uma análise secundária para determinar o risco de sangramento maior em pacientes em uso concomitante de SSRIs e anticoagulantes orais diretos. Com base em 4 estudos, a razão de risco agrupada para sangramento maior aumentou para 1,47, com um intervalo de confiança ligeiramente mais amplo, porém ainda significativo, de 1,03 a 2,10.
Limitações do estudo: influência marcante de idade e sexo
Os autores destacam que uma limitação dos estudos incluídos na meta-análise é que a maioria não realizou estratificação por faixa etária. No único estudo que o fez, os resultados foram:
- Pacientes com 75 anos ou mais: risco significativamente elevado (HR 1,95)
- Pacientes com menos de 75 anos: sem aumento significativo de risco
- Sexo feminino: risco significativamente elevado (HR 2,06)
- Sexo masculino: aumento não significativo (HR 1,45)
Adicionalmente, como todos os 8 estudos incluídos foram observacionais, existe risco de viés por confundimento residual. Os autores procuraram mitigar esse risco avaliando cada estudo quanto à adequação dos controles e outras fontes de viés. Quatro estudos com risco grave de viés foram excluídos, e uma análise secundária foi conduzida, cujos resultados mostraram-se consistentes com a análise primária.
É muito difícil antecipar todos os possíveis fatores de confundimento em um estudo observacional, pois pode haver algum fator clínico não previsto que aumente o risco de sangramento maior em pacientes com indicação para antidepressivo.
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Mecanismo do aumento do risco de sangramento
A evidência mais convincente para abordar a preocupação com confundimento por indicação é o estudo que estratificou por classe de antidepressivo. Nele, o risco de sangramento maior foi significativamente aumentado apenas quando SSRIs foram associados ao anticoagulante oral, mas não com os antidepressivos tricíclicos, nos quais o risco foi nominalmente reduzido. Embora ainda possam existir fatores clínicos de confundimento envolvidos na decisão de prescrever um antidepressivo tricíclico ou um SSRI, é possível que a diferença no risco de sangramento maior se deva a diferenças no mecanismo de ação.
Como os SSRIs inibem especificamente a recaptação de serotonina, promovem depleção de serotonina nas plaquetas circulantes em 80% a 90%. Esse déficit torna-se evidente durante a ativação plaquetária, com menor liberação de serotonina, redução da agregação plaquetária e prolongamento do tempo de sangramento. Os fármacos antiplaquetários constituem fator de risco conhecido para sangramento maior em pacientes em uso de anticoagulantes. Sendo o risco de sangramento grave o principal efeito adverso a considerar na prescrição de anticoagulantes, um incremento adicional de 35% a 47% com a adição de um SSRI é motivo de preocupação.
Implicações clínicas e recomendações
Como devemos aplicar essas informações na prática? Os autores não preconizam a suspensão dos antidepressivos em pacientes anticoagulados. Porém, é necessário cautela — especialmente naqueles com outros fatores de risco para sangramento:
- Idade avançada
- Doença hepática ou renal
- Episódio prévio de sangramento maior
Nessas situações, considere antidepressivos com menor afinidade pelo transportador de serotonina. Mantendo-se atualizado e ponderando cuidadosamente os riscos e benefícios, é possível oferecer o melhor cuidado aos pacientes que necessitam tanto de antidepressivos quanto de anticoagulação.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis
Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux
Background
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.
Objective
To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Methods
We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Results
The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).
Conclusion
Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.
Referência
Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.
