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Lurasidona para depressão bipolar com ansiedade
Certamente todos vocês já acompanharam pacientes com depressão bipolar que apresentavam também ansiedade significativa. A ansiedade no transtorno bipolar representa frequentemente um desafio clínico, visto que os medicamentos de primeira linha — os SSRI — geralmente não se combinam bem com o contexto bipolar. Hoje, nos aprofundamos nessa área tão relevante: o manejo da depressão bipolar quando a ansiedade também é um fator preponderante.
Nosso foco é uma recente análise post-hoc publicada no Journal of Affective Disorders, intitulada “Lurasidone for bipolar I depression with comorbid anxiety symptoms: Post-hoc analysis of randomized, placebo-controlled studies”. Este artigo traz perspectivas bastante valiosas sobre o uso da lurasidona nesses casos de maior complexidade clínica.
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Impacto da comorbidade ansiosa nos desfechos do transtorno bipolar
Por que esse tema é tão relevante? A comorbidade ansiosa é extremamente comum no transtorno bipolar — um dos estudos citados nesse artigo aponta que aproximadamente 37,5% dos pacientes com depressão bipolar I apresentam sintomas de ansiedade grave. E quando a ansiedade está presente, ela vai muito além de um sintoma adicional.
Ela está associada a uma série de desfechos desfavoráveis:
- Maior gravidade da doença
- Redução da resposta ao tratamento
- Maior comprometimento funcional
- Risco elevado de tentativas de suicídio
O próprio DSM-5 inclui o sofrimento ansioso como especificador para a depressão bipolar, evidenciando sua relevância clínica.
Opções baseadas em evidências atualmente disponíveis são limitadas
As diretrizes atuais — como as da CANMAT e da ISBD — enfatizam a priorização da estabilização do humor antes de abordar os sintomas ansiosos específicos. Embora existam algumas opções, como a quetiapina e a combinação olanzapina-fluoxetina, que demonstraram eficácia preliminar para a ansiedade na depressão bipolar, as alternativas baseadas em evidências ainda são escassas. É justamente nesse contexto que o presente artigo traz novas contribuições.
A lurasidona já é aprovada mundialmente para esquizofrenia e depressão bipolar, e estudos anteriores sugeriam que ela apresenta tanto efeitos antidepressivos quanto ansiolíticos. A questão central era: ela é eficaz especificamente na depressão bipolar quando a ansiedade também constitui um fator clínico relevante?
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Desenho do estudo e questões-chave
Esta análise post-hoc consolidou dados de dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, conduzidos previamente por seis semanas, avaliando a monoterapia com lurasidona na depressão bipolar I.
Os pacientes foram divididos em dois grupos com base no escore basal da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A):
- Grupo de ansiedade grave: escore HAM-A ≥ 18
- Grupo sem ansiedade grave: escore HAM-A < 18
Aproximadamente um terço dos pacientes apresentava ansiedade grave no início do estudo. Os estudos originais testaram duas faixas de dose de lurasidona:
- Faixa de dose mais baixa: 20 a 60 mg por dia
- Faixa de dose mais alta: 80 a 120 mg por dia
As questões-chave eram:
- Qual é a eficácia e a segurança da lurasidona em pacientes com depressão bipolar, independentemente da gravidade da ansiedade?
- A faixa de dose mais baixa (20 a 60 mg por dia) demonstra eficácia antidepressiva e ansiolítica significativa naqueles com ansiedade grave?
Eficácia no grupo com ansiedade grave
A dose mais baixa (20-60 mg/dia) demonstrou melhoras significativas na depressão (escores MADRS), nas taxas de resposta (melhora ≥ 50%, NNT=5) e nas taxas de remissão (NNT=7). A dose mais alta (80-120 mg/dia) não demonstrou o mesmo benefício significativo.
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Eficácia no grupo sem ansiedade grave
No grupo sem ansiedade grave, tanto a faixa de dose mais baixa quanto a mais alta de lurasidona melhoraram significativamente os escores de depressão.
Ambas as doses resultaram em maiores taxas de resposta e remissão em comparação ao placebo. O NNT para resposta foi de 5 para a dose mais baixa e de 6 para a mais alta, enquanto o NNT para remissão foi de 8 para a dose mais baixa e de 7 para a mais alta.
Eficácia sobre os sintomas de ansiedade
Os sintomas de ansiedade foram mensurados por meio da HAM-A.
No grupo com ansiedade grave:
- A dose mais baixa (20 a 60 mg) reduziu significativamente os escores de ansiedade
- A dose mais alta não atingiu significância estatística
No grupo sem ansiedade grave:
- Ambas as doses demonstraram melhora significativa dos sintomas de ansiedade
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Implicação clínica: dose ideal
Qual é, portanto, a principal conclusão em termos de eficácia? Os dados evidenciam claramente que a lurasidona na faixa de 20 a 60 mg por dia parece ser eficaz tanto para os sintomas depressivos quanto para os ansiosos na depressão bipolar I, independentemente da gravidade da ansiedade. Esse achado é especialmente relevante diante da dificuldade que representa o tratamento da depressão bipolar quando a ansiedade é um componente proeminente.
Além disso, os dados sugerem que essa resposta se mantém a longo prazo nas fases de extensão aberta.
Perfil de segurança e tolerabilidade
A lurasidona demonstrou um perfil de segurança geralmente satisfatório:
- Eventos adversos mais frequentes: acatisia e náusea
- Alterações mínimas nos parâmetros laboratoriais metabólicos ou no peso corporal
- Baixa taxa de mania emergente ao tratamento
Ao comparar a lurasidona com outros tratamentos comuns, como a combinação olanzapina-fluoxetina ou a quetiapina, este artigo destaca que, embora o efeito antidepressivo possa ser comparável, a lurasidona se diferencia em termos de segurança metabólica. A olanzapina, a fluoxetina e a quetiapina estão associadas a ganho de peso notavelmente maior e a maior risco de eventos adversos metabólicos em comparação à lurasidona.
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Efeitos dose-dependentes na ansiedade grave
A dose mais alta (80-120 mg) foi menos eficaz do que a dose mais baixa tanto para a depressão quanto para a ansiedade no grupo com ansiedade grave. As possíveis explicações incluem:
- Erro tipo 2 devido ao pequeno tamanho amostral
- Bloqueio excessivo do receptor D2 em doses mais altas, associado à disforia
- Maiores taxas de acatisia com a dose mais alta, podendo mimetizar sintomas de ansiedade
Isso está alinhado com pesquisas que indicam que os efeitos ideais para a depressão bipolar podem ocorrer em doses de 40 a 60 mg, embora doses mais elevadas possam ser benéficas para a esquizofrenia.
Estratégia de dosagem: mais nem sempre é melhor
Um ponto clínico importante a reter: para pacientes com depressão bipolar e ansiedade significativa, iniciar na faixa de doses mais baixas de lurasidona — 20 a 60 mg por dia — parece ser mais eficaz e melhor tolerado do que doses mais elevadas.
Mais nem sempre é melhor, especialmente quando se lida com a neurobiologia complexa da ansiedade.
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Limitações do estudo
Como em qualquer pesquisa, é fundamental considerar as limitações.
- Trata-se de uma análise post-hoc, o que significa que esses resultados precisam ser confirmados por ensaios prospectivos dedicados.
- A fase aberta de longo prazo não contou com grupo controle placebo
- A definição de ansiedade grave baseou-se no escore HAM-A, e não em diagnóstico formal pelo DSM-5
- A população estudada pode limitar a generalização para todos os pacientes em contexto comunitário
Conclusão para a prática clínica
Esta análise post-hoc sugere fortemente que a lurasidona na faixa de 20 a 60 mg por dia constitui uma opção terapêutica eficaz para pacientes com depressão bipolar I, incluindo aqueles com sintomas graves de ansiedade comórbida. Ela aborda efetivamente tanto os sintomas depressivos quanto os ansiosos, com um perfil de segurança geralmente satisfatório, especialmente no que se refere aos parâmetros metabólicos.
Para seus pacientes que enfrentam ansiedade concomitantemente à depressão bipolar, lembre-se de que a faixa de dose mais baixa parece ser o ponto de equilíbrio ideal — potencialmente oferecendo maior eficácia e menos efeitos adversos, como a acatisia, especialmente naqueles com maior nível basal de ansiedade.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Lurasidone for bipolar I depression with comorbid anxiety symptoms: Post-hoc-analysis of randomized, placebo-controlled studies
Takeshi Inoue, Takahiro Masuda, Fumiya Sano & Hidenori Maruyama
Background
Anxiety comorbidity is common in patients with bipolar disorder and is associated with higher severity and reduced treatment response. The aim of this study was to assess the efficacy and safety of lurasidone in patients with bipolar depression who present with or without severe anxiety symptoms.
Methods
Data were pooled from 2 bipolar I depression studies of very similar design that randomized patients, double-blind, to 6 weeks of treatment with lurasidone (20-60 mg/day or 80-120 mg/day) versus placebo. Patients were categorized into 2 groups based on their Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) score at baseline: a “severe” anxiety group (HAM-A ≥ 18) and a “non-severe” anxiety group (HAM-A < 18). The primary efficacy measure was the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).
Results
In the severe anxiety group, significant improvement in the MADRS total score was observed with a moderate effect size (0.40) on lurasidone 20-60 mg, but lurasidone 80-120 mg was not significant (effect size, 0.21); however, in the non-severe anxiety group significant improvement was observed in both lurasidone treatment groups (effect size, 0.51 and 0.54, respectively). Common adverse events were akathisia and nausea, and the change in laboratory parameters and body weight were small and not clinically meaningful.
Limitations
This was a post-hoc analysis of a short-term study.
Conclusions
This analysis suggests that lurasidone 20-60 mg is effective in patients with bipolar I depression regardless of their anxiety severity, with a generally good safety profile.
Referência
Inoue, T.; Masuda, T.; Sano, F. & Maruyama, H. (2025). Lurasidone for bipolar I depression with comorbid anxiety symptoms: Post-hoc-analysis of randomized, placebo-controlled studies. The Journal of Affective Disorders; 385:119348.
