02. Os SSRIs aumentam o risco de arritmia e morte súbita quando associados a antipsicóticos?

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Combinação de antipsicótico e SSRI: risco cardíaco aumentado?

No que diz respeito ao risco de arritmias ventriculares e morte cardíaca súbita associado a medicamentos psiquiátricos, as evidências são amplamente contraditórias. Parece que todo mês surge um novo estudo indicando que determinado agente ou classe de agentes pode ou não estar associado a um aumento do risco desses desfechos cardíacos adversos. Muitos desses estudos parecem se contradizer quanto aos agentes de maior risco.

A literatura heterogênea torna praticamente impossível estratificar o risco de agentes individuais. Ao longo dos anos, os sinais mais consistentes de risco aumentado de arritmia ventricular ou morte cardíaca súbita entre os medicamentos psiquiátricos têm vindo dos antipsicóticos. Porém, mesmo essa literatura é bastante heterogênea, com alguns estudos sugerindo risco significativamente aumentado e outros demonstrando pouco ou nenhum aumento de risco.

Como exemplo, há alguns meses revisamos um estudo que contestou a crença de que o haloperidol IV aumenta o risco de eventos semelhantes. Os antidepressivos, especialmente os SSRIs, representam um cenário ainda mais incerto. A seguir, analisaremos o estudo mais recente que tenta responder à questão de se uma classe específica de medicamentos — ou, neste caso, a combinação de duas classes — pode estar associada a desfechos cardíacos adversos graves.

Uma coorte de dois países baseada em sinistros

O estudo em questão foi publicado recentemente no JAMA Network Open. Trata-se de um estudo de coorte que utiliza dados de sinistros de planos de saúde dos Estados Unidos e de Taiwan. Por isso, está sujeito a algumas das limitações que já discutimos anteriormente em relação a dados de sinistros, os quais dependem de códigos diagnósticos e de faturamento precisos para doenças e desfechos.

Adultos eram elegíveis para inclusão se iniciassem um antipsicótico sem ter recebido prescrição de SSRIs no último ano. Após a inclusão, foram monitorados quanto ao início de SSRI durante o período de um ano subsequente.

Não vou me aprofundar nos métodos, mas os autores utilizaram uma abordagem denominada emulação sequencial de ensaio-alvo para reduzir o viés de tempo imortal, que pode ser um fator de confusão em estudos observacionais como este. Em essência, caso simplesmente tivessem comparado iniciadores de SSRI com não iniciadores sem esse desenho de estudo, haveria um viés favorecendo a demonstração de um efeito protetor dos SSRIs.

Quem iniciou SSRI nas diferentes coortes

Dentre os indivíduos que iniciaram um antipsicótico durante o período do estudo, aproximadamente 15% a 17% iniciaram um SSRI no prazo de um ano. Isso correspondeu a 53.000 pessoas nos EUA e cerca de 25.000 em Taiwan. A média de idade dos pacientes incluídos foi de 47 anos nos EUA e 51 anos em Taiwan, tratando-se, portanto, de uma população relativamente jovem.

Interessantemente, 51% dos pacientes da coorte taiwanesa tinham diagnóstico de depressão, em comparação a apenas 15% nos EUA. Os autores explicam parcialmente essa diferença observando que o reembolso em Taiwan está mais estreitamente vinculado à documentação de uma indicação aprovada para o medicamento. Eles sugerem que as taxas relativamente baixas de códigos de depressão nos EUA podem refletir codificação incompleta, mas suspeito que também possam refletir um uso mais frequente fora da bula.

Menciono isso porque tenho grande curiosidade em saber quais foram as indicações psiquiátricas para a combinação de antipsicóticos e SSRIs nos outros 85% dos americanos. É possível imaginar que algumas indicações alternativas, como insônia ou ansiedade, por exemplo, possam carregar seus próprios riscos de desfechos cardíacos adversos.

SSRIs aumentaram o risco de arritmia

O principal achado deste estudo é que a prescrição de um SSRI dentro de um ano após o início do antipsicótico aumentou o risco de arritmia ventricular ou morte cardíaca súbita em 50% nos EUA e em mais de 200% em Taiwan, em comparação a indivíduos que receberam antipsicóticos, mas não iniciaram SSRI nesse primeiro ano.

Especificamente para citalopram e escitalopram, que os autores classificaram como antidepressivos de alto risco, as razões de risco ajustadas foram de 2,20 nos EUA e 2,84 em Taiwan.

Um achado interessante é que os resultados nos EUA foram impulsionados principalmente pelo citalopram e pelo escitalopram. Em Taiwan, os demais SSRIs classificados no estudo como agentes de risco condicional apresentaram uma associação mais forte com desfechos cardíacos adversos, aparentemente impulsionada principalmente pela sertralina. Voltaremos a esse ponto. Em ambos os países, pacientes com menos de 65 anos pareceram ser mais vulneráveis ao impacto dos SSRIs sobre o risco.

SSRIs apresentaram risco menor do que os ADTs

Os autores também realizaram análises com tricíclicos e SNRIs como grupos controle, além de avaliar cardite como desfecho. A cardite, para ser claro, não seria um desfecho esperadamente associado a esses medicamentos, razão pela qual foi utilizada como desfecho controle negativo.

• O uso de antidepressivos tricíclicos (ADTs) foi associado a risco maior do que os SSRIs nos EUA.
• O risco dos SNRIs foi impreciso.
• Não houve associação entre antipsicóticos e SSRIs com aumento do risco de cardite, conforme esperado.

Limitações importantes a considerar

Antes de passarmos às implicações práticas, convém considerar algumas limitações do estudo.

Primeiro, as taxas globais de arritmia ventricular ou morte cardíaca súbita foram extremamente baixas, entre 0,1% e 0,2% em todos os subgrupos. De fato, entre os iniciadores de SSRI houve menos de 100 eventos no total, o que limita consideravelmente a precisão e representa um desafio significativo para estudos que avaliam desfechos tão raros.

Segundo, os dados de sinistros são notoriamente problemáticos como meio de diagnosticar morte cardíaca súbita, com muitos casos não identificados e outros provavelmente classificados de forma incorreta.

Terceiro, a razão de risco no grupo dos EUA mal atingiu significância, e uma análise separada por intenção de tratar para esse grupo foi não significativa. Ambos os achados sugerem que esses resultados devem ser interpretados com cautela.

Quarto, embora os autores tenham tentado controlar diversos tipos de vieses, há grande potencial de confusão, incluindo confusão por indicação. Pacientes que recebem apenas um antipsicótico são, por definição, diferentes daqueles que recebem tanto um antipsicótico quanto um SSRI. Este último grupo provavelmente apresenta quadros psiquiátricos mais graves, o que, como mencionado anteriormente, pode por si só conferir risco adicional.

Por fim, há também uma quantidade enorme de informações que desconhecemos sobre esses pacientes em razão da dependência de dados de sinistros, incluindo outros fatores de risco cardíaco e até mesmo se eles continuavam em uso do antipsicótico no momento do início do SSRI.

Polifarmácia e risco cumulativo

Como incorporar este estudo à nossa prática? Minha principal conclusão é que ainda há muita incerteza sobre o risco cardíaco real de muitos dos medicamentos que prescrevemos, mesmo à medida que obtemos informações mais detalhadas sobre, por exemplo, sua propensão a prolongar o intervalo QTc.

O estudo serve como um lembrete útil de que a polifarmácia provavelmente aumenta o risco de desfechos adversos. Novamente, os estudos nesse sentido sobre desfechos cardíacos especificamente são heterogêneos, mas muitos demonstram risco aumentado quando múltiplos medicamentos psiquiátricos — seja da mesma classe ou de classes diferentes — são combinados. Isso faz sentido tanto do ponto de vista farmacocinético quanto farmacodinâmico.

Para os prescritores, o estudo ressalta a importância de verificar possíveis interações medicamentosas ao adicionar fármacos ao esquema terapêutico do paciente, e de considerar o efeito cumulativo que múltiplos agentes podem exercer sobre parâmetros como o intervalo QTc.

O citalopram apresentou o maior risco

De modo geral, não acredito que este estudo mude minha prática clínica ou minha percepção sobre quais agentes ou classes de agentes carregam maior risco de desfechos cardíacos adversos. Ainda consideraria os SSRIs relativamente seguros nesse sentido. Conforme esperado, apresentaram risco menor do que os ADTs neste estudo, e não puderam ser adequadamente comparados aos SNRIs devido ao pequeno número de pacientes nesse último grupo.

Quanto aos agentes individuais, ainda consideraria o citalopram o maior vilão. Neste estudo, ele foi agrupado com o escitalopram — o que, a meu ver, é injusto com o escitalopram —, e o risco foi maior com esses agentes do que com os demais SSRIs, ao menos na coorte norte-americana, o que, novamente, não surpreende.

O achado mais intrigante é a associação da sertralina como principal impulsionadora do aumento do risco na coorte taiwanesa. Para mim, isso provavelmente representa algum tipo de ruído estatístico. Vai de encontro a todos os outros estudos envolvendo sertralina, que de forma consistente demonstram seu perfil de segurança e que é o antidepressivo mais estudado em populações cardíacas.

Implicação prática: adequando as escolhas ao risco cardíaco

E quanto ao paciente à sua frente que necessita tanto de um SSRI quanto de um antipsicótico para sua depressão maior com características psicóticas? Considere o conjunto dos fatores de risco cardíaco do paciente.

Se houver múltiplos fatores de risco, pense em utilizar um SSRI com dados de segurança mais robustos e consistentes. Avalie se faz sentido solicitar um ECG basal e um de seguimento após atingir o estado de equilíbrio com a adição do novo agente. Considere também que a depressão maior com psicose não tratada ou insuficientemente tratada quase certamente traz seus próprios riscos cardíacos.

Por outro lado, considere o paciente com insônia leve e ansiedade que tem histórico de arritmia ventricular e cardiodesfibrilador implantável (CDI). Reflita se existem alternativas mais seguras do que a terapia combinada com antipsicótico e SSRI. Pense em medicamentos que não apresentam risco de arritmias ventriculares, como a maioria dos hipnóticos-sedativos, ou considere a TCC.

Conclusão: não superestime riscos cardíacos raros

Ao fim e ao cabo, preocupo-me com a possibilidade de estarmos nos tornando excessivamente focados nos potenciais efeitos cardíacos dos nossos medicamentos, dada a raridade desses eventos. À medida que mais estudos sobre SSRIs surgem, meu maior receio é que repitamos como campo o que fizemos de forma consistente com tantas outras classes de medicamentos: tornarmo-nos hiperfocados em um único efeito adverso potencial e permitir que isso supere o grande benefício terapêutico que essas medicações podem proporcionar aos nossos pacientes. Aconteceu com os IMAOs, aconteceu com os ADTs, aconteceu com o lítio, aconteceu com os antipsicóticos típicos, e está acontecendo agora com os benzodiazepínicos.

Corremos o risco de jogar fora o bebê junto com a água do banho se começarmos a evitar SSRIs em pacientes que poderiam realmente se beneficiar deles, com base em sinais modestos de possível aumento do risco cardíaco. Para o paciente médio, é improvável que isso tenha relevância clínica. E, como frequentemente preciso lembrar aos meus colegas cardiologistas, a depressão também pode ser uma doença fatal.

Ao mesmo tempo, o bom senso geralmente prevalece. Pense cuidadosamente na sua análise de risco-benefício ou de risco-risco, e raciocine tanto do ponto de vista médico quanto psiquiátrico. Para os pacientes com risco cardíaco genuinamente elevado, considere quais alternativas mais seguras podem existir.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use

Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD

Importance

Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.

Objective

To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.

Design, Setting, and Participants

This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.

Exposures

SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.

Main Outcomes and Measures

The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.

Results

Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.

Conclusions and Relevance

In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.

Referência

Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.