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Antidepressivos na gravidez e neurodesenvolvimento da prole
Até uma em cada cinco mulheres apresenta um transtorno de humor ou ansiedade no período perinatal, e as pacientes frequentemente chegam às consultas tendo se deparado com artigos jornalísticos, postagens em blogs, vídeos em redes sociais e até discussões em painéis da US Food and Drug Administration (FDA) que levantam preocupações sobre uma possível associação entre o uso de antidepressivos durante a gravidez e transtornos do neurodesenvolvimento em seus filhos.
Afinal, a exposição pré-natal a antidepressivos aumenta o risco de transtorno do espectro autista (TEA), transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou outros desfechos do neurodesenvolvimento em crianças? E em que medida você se sente preparado para discutir a base científica dessa resposta quando uma paciente chega à consulta com um artigo em mãos sugerindo risco elevado?
Um estudo publicado este mês no Lancet Psychiatry enfrenta essas questões. Por meio de uma revisão sistemática abrangente e metanálise de 37 estudos que englobam mais de 25 milhões de gestações, os autores avaliam as evidências acumuladas e chegam a uma conclusão.
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Revisão sistemática reuniu 37 estudos
Os autores propuseram-se a sintetizar e esclarecer as evidências sobre as associações relatadas entre exposição pré-natal a antidepressivos e transtornos do neurodesenvolvimento em lactentes. Após pesquisa em todas as principais bases de dados desde sua criação até a primavera de 2025, foram identificados 37 estudos relevantes.
Critérios de busca:
- Tipos de estudo: todos os estudos de coorte e caso-controle
- Exposição: uso de antidepressivos por mães ou pais antes ou durante a gestação
- Desfecho: diagnósticos de transtornos do neurodesenvolvimento na prole
A maioria desses estudos avaliou os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI), individualmente ou como classe, em diversas doses e momentos gestacionais, e em conjunto abrangeram mais de meio milhão de exposições.
A análise foi estruturada em duas etapas:
- Análise primária: uma metanálise que agregou os achados dos estudos para aproveitar o poder estatístico da literatura como um todo, testando a relação global entre qualquer exposição fetal a antidepressivos e qualquer desfecho de transtorno do neurodesenvolvimento.
- Subanálises: possíveis relações entre agentes e classes específicos de antidepressivos e transtornos do neurodesenvolvimento específicos, incluindo TEA, TDAH e desfechos menos estudados, como deficiência intelectual e transtornos motores.
Associações desapareceram após ajuste para confundimento
Antes de considerar o confundimento, a análise inicial dos autores replicou achados previamente relatados. O uso materno de antidepressivos durante a gravidez foi associado a um risco modestamente aumentado de:
- Transtornos do neurodesenvolvimento em geral
- TDAH
- TEA
A qualidade das evidências, contudo, foi classificada como muito baixa. Essas associações não apresentaram um padrão consistentemente dose-dependente e, notavelmente, o uso de antidepressivos no período pré-concepcional também foi significativamente associado a diagnósticos de TDAH e TEA na prole.
Ao restringirem a análise a delineamentos de maior qualidade metodológica que controlavam o confundimento, quase todas as relações observadas entre o uso de antidepressivos e os desfechos do neurodesenvolvimento deixaram de ser estatisticamente significativas ou clinicamente relevantes.
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Explicando os delineamentos de estudo às pacientes
Ao conversar com as pacientes sobre como a pesquisa fundamenta minhas recomendações clínicas, procuro reservar um tempo para explicar por que valorizo determinados delineamentos em detrimento de outros e, em linguagem acessível, o que esses delineamentos efetivamente testam. Percebo que as pacientes — especialmente aquelas que se deram ao trabalho de trazer artigos que encontraram e com os quais estão preocupadas — realmente apreciam essa abordagem. Os principais pontos que costumo destacar são:
Primeiro, sabemos que a genética desempenha um papel no risco de desenvolver transtornos do neurodesenvolvimento; portanto, os melhores delineamentos de estudo controlam essa variável. Dois exemplos que frequentemente apresento:
- Delineamentos de comparação entre irmãos: comparam os desfechos entre irmãos quando um foi exposto durante a gestação e o outro não. Como o risco genético deve ser semelhante entre irmãos, esperaríamos observar mais casos entre os irmãos expostos se o medicamento realmente acrescentasse risco.
- Delineamentos de continuação versus descontinuação: comparam lactentes cujas mães mantiveram o medicamento durante a gravidez com aqueles cujas mães o interromperam pouco antes da concepção. Esses delineamentos ajudam a esclarecer se um desfecho é mais atribuível ao medicamento ou a outros aspectos da genética e do ambiente materno. Se o medicamento acrescentasse risco, esperaríamos observar menos casos entre as mulheres que o suspenderam antes de engravidar.
Essa discussão informa diretamente minha conversa risco-versus-risco, na qual a paciente e eu ponderamos conjuntamente os riscos conhecidos à saúde mental materna decorrentes da suspensão ou alteração de um medicamento estável em relação aos riscos potenciais da exposição fetal. Procuro centrar claramente a ciência na decisão médica específica em questão — por exemplo, decidir se deve ou não continuar um antidepressivo durante a gravidez.
Com base neste estudo, as associações anteriormente relatadas também estavam presentes com o uso de antidepressivos no período pré-concepcional, e a suspensão do antidepressivo antes da concepção não fez diferença nos desfechos do neurodesenvolvimento infantil. Portanto, os dados não sustentam a descontinuação do medicamento para reduzir mesmo um risco teórico. Dessa forma, é possível adaptar a conversa ao que é mais relevante para a situação clínica da paciente, que pode diferir dependendo de a questão ser continuar um medicamento já em uso ou iniciar um novo.
Tricíclicos merecem consideração diferenciada
Com base neste estudo, eu ajustaria, contudo, minha conversa risco-versus-risco para pacientes em uso de antidepressivos tricíclicos (ATC), como amitriptilina e nortriptilina. Dois pontos que destacaria:
- Os dados sobre esses agentes específicos são menos tranquilizadores do que os relativos aos SSRI e aos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI), que são mais comumente utilizados e estudados, e algum sinal de risco persistiu mesmo após as tentativas de controlar o confundimento.
- Parte do motivo pelo qual a base de evidências sugere preocupação nesse contexto é que há poucos estudos disponíveis sobre a exposição a ATC.
Considerando que os ATC não são tipicamente utilizados como antidepressivos de primeira linha, é possível que outras estratégias terapêuticas, como os SSRI, já tenham sido tentadas, e a conversa risco-versus-risco ainda pode concluir que as estratégias alternativas representariam risco à eutimia materna.
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Uso paterno aponta para confundimento
De modo interessante, os autores também examinaram a relação entre o uso paterno de antidepressivos e os desfechos do neurodesenvolvimento infantil. Nas análises não ajustadas, o uso paterno durante a gravidez foi igualmente associado a TDAH e TEA na prole. No entanto, não havia literatura suficiente disponível para abordar o confundimento por meio de abordagens como delineamentos de comparação entre irmãos ou comparações com pais que suspenderam o medicamento antes da concepção.
Conforme os autores conceptualizam, esse achado paterno serve como evidência adicional dos fatores genéticos e ambientais que podem explicar a associação entre o uso materno de antidepressivos e o neurodesenvolvimento infantil. Esse é, muito provavelmente, o caso. Mas à medida que surgem mais pesquisas testando hipóteses sobre a influência da exposição paterna a psicofármacos durante a gravidez — especialmente no período periconcepcional —, é provável que os psiquiatras comecem a receber perguntas e consultas semelhantes de pacientes do sexo masculino que estejam considerando o planejamento familiar.
Notavelmente, em 2024, o Pharmacovigilance Risk Assessment Committee da European Medicines Agency recomendou cautela para homens em uso de valproato, citando um possível risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento na prole. Esse sinal, relatado em um estudo de base populacional escandinavo, foi seguido por outros estudos que não identificaram associação entre o uso paterno de valproato e TEA, e que, ao contrário, encontraram uma sobreposição genética altamente significativa entre a indicação para o uso de valproato e o próprio TEA.
As conversas clínicas e os achados científicos em torno do uso paterno de psicofármacos refletem, em grande medida, os observados para o uso materno: manter a eutimia durante o processo de tornar-se pai ou mãe tem benefícios conhecidos para o paciente e para o núcleo familiar como um todo, e os estudos atuais não oferecem evidências convincentes de risco aumentado para a prole. Embora os achados paternos possam ter sido originalmente concebidos como um elemento tranquilizador para as mães, é igualmente provável que passemos a tranquilizar os pais de que, embora haja menos dados publicados sobre suas exposições, provavelmente atribuiríamos quaisquer associações relatadas ao confundimento, com base em nosso entendimento dos estudos em mães.
Conclusão
Em minha avaliação, a principal conclusão deste estudo é que as evidências não sustentam uma associação causal entre o uso pré-natal de antidepressivos e transtornos do neurodesenvolvimento na prole exposta. Uma vez que os fatores familiares e ambientais compartilhados foram considerados, as preocupações anteriormente relatadas a partir de estudos individuais com delineamentos menos rigorosos desapareceram.
Se um antidepressivo estaria de outra forma indicado para uma paciente, as evidências não sustentam a suspensão do medicamento nem a redução da dose por preocupação com o neurodesenvolvimento infantil.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis
Joe Kwun Nam Chan, PhD; Alan Hung Fai Zhong, MBBS; Jacko Yat Hei Lam; Corine Sau Man Wong, PhD; Marco Solmi, PhD; Prof Christoph U Correll, MD & Prof Wing Chung Chang, MD.
Background
The potential risk of neurodevelopmental disorders following prenatal antidepressant exposure is concerning. Meta-analyses conducted in the past decade have had small study numbers and insufficient assessment of confounding by treatment indication. We aimed to synthesise risk of neurodevelopmental disorders, including ADHD and autism spectrum disorder (ASD), with antidepressant exposure before or during pregnancy in mothers and fathers, accounting for antidepressant classes, agents, dose, and confounding.
Methods
In this systematic review and meta-analysis, we searched Embase, MEDLINE, PsycINFO, and Web of Science from database inception to May 14, 2025, for studies that included mothers or fathers with antidepressant use before or during the pregnancy period and that reported data on neurodevelopmental disorders. Relative risks (RRs) were pooled using random-effect meta-analyses. We assessed publication bias, subgroup analyses, and quality assessment (Newcastle-Ottawa scale). No people with relevant lived experience were involved in the research and writing process. Only two studies reported ethnicity data. This study is registered with PROSPERO (CRD420251052595).
Findings
We identified 37 studies involving 648 626 antidepressant-exposed and 24 967 806 unexposed pregnancies (weighted average mean age 28·8 years, range 28·5-32·3). Prenatal antidepressant use was associated with a modestly increased risk of neurodevelopmental disorders in offspring (RR 1·13, 95% CI 1·08-1·18; k=2; I 2 =64·9%; p=0·051), including ADHD (1·35, 1·24-1·47; k=14; I 2 =90·2%; p<0·0001) and ASD (1·69, 1·24-2·30; k=25; I 2 =98·1%; p<0·0001), but not intellectual disabilities, motor disorders, or speech and language disorders. No significant difference in ASD risk was found between high-dose and low-dose exposure, and paternal antidepressant use around conception was not linked to ASD. Both SSRI and non-SSRI antidepressants exhibited increased risk for ADHD (SSRI 1·35, 1·20-1·51; k=11; I 2 =87·3%; p<0·0001; non-SSRI 1·41, 1·33-1·50; k=3; I 2 =0%; p=0·35) and ASD (SSRI 1·52, 1·39-1·65; k=21; I 2 =55·6%; p<0·0001; non-SSRI 1·19, 1·03-1·45; k=4; I 2 =0%; p=0·38). Notably, similar associations were found for pre-conception exposure. Observed associations were attenuated or became non-significant in sensitivity analyses accounting for confounding factors, such as maternal mental disorders, familial or genetic influences, and misclassification. Paternal antidepressant use during pregnancy served as a negative control and was associated with increased ADHD risk (1·46, 1·38-1·56; k=2; I 2 =25·3%; p=0·24) and ASD risk (1·28, 1·16-1·40; k=6; I 2 =35·0%; p=0·20). When confounding by indication was minimised, only amitriptyline and nortriptyline were associated with increased risk of ADHD (amitriptyline 1·74, 1·00-3·03) or ASD (amitriptyline and nortriptyline 2·02, 1·32-3·10), whereas no significant associations were found for specific SSRIs or SNRIs. The certainty of evidence
was low to very low.
Interpretation
This systematic review and meta-analysis indicated a small association between antidepressants and ADHD or ASD, which was attenuated or became non-significant after adjusting for confounding factors. Antidepressant treatment should be continued for pregnant women with moderate-to-severe depression. Optimising both maternal and paternal mental health is essential for the child’s long-term neurodevelopment.
Funding
None.
Referência
Chan, J.; Zhong, A.; Lam, J.; Wong, C.; Solmi, M.; Correll, C. et al. (2026). Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry; 13(6):472-484.
