02. O ganho de peso induzido pelo valproato é dose-dependente?

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Dose de valproato e ganho de peso

Não consideraria que a maioria dos efeitos adversos do valproato — incluindo trombocitopenia, elevação das enzimas hepáticas, hiperamonemia e alopecia — seja dose-dependente.

O ganho de peso é também um efeito adverso frequente do valproato. Mas será que a magnitude desse ganho ponderal também depende da dose?

Seria possível que uma dose menor de valproato minimizasse o ganho de peso e outros fatores de risco metabólico associados?

Novo estudo fornece respostas

Felizmente, um novo estudo foi recentemente publicado no Journal of Clinical Psychiatry com o objetivo de responder a essa questão. A amostra do estudo incluiu 215 pacientes que iniciaram tratamento com valproato, com seguimento de até um ano. A amostra apresentou distribuição equitativa entre homens e mulheres — aspecto relevante, considerando a cautela dos clínicos em relação ao aumento do risco de malformações congênitas durante a gestação.

Diagrama de dispersão revela tendências

Um mentor me disse certa vez que a melhor forma de abordar qualquer conjunto de dados é por meio de um simples diagrama de dispersão. Nesse caso, se a dose fosse representada no eixo x e o ganho de peso no eixo y, observaríamos uma coleção aparentemente aleatória de pontos, cada um representando um dos 215 participantes. Nessa distribuição retangular, seria possível identificar sujeitos nas maiores doses — 2.000 mg/dia — com perda de 10% do peso corporal, assim como pacientes com ganho de 15% a 20% nas menores doses, de 500 mg ou menos. A correlação positiva estatisticamente significativa de 0,13 entre o ganho de peso e a dose de valproato é de fácil identificação.

Fatores que influenciam o ganho de peso

Para tornar esses achados mais aplicáveis na orientação dos pacientes, os autores utilizaram um modelo linear de efeitos mistos, controlando para sexo, idade, índice de massa corporal (IMC) basal, tabagismo, diagnóstico de transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia, além de outros medicamentos concomitantes com potencial de causar ganho de peso, incluindo antipsicóticos.

Apenas três desses fatores apresentaram significância estatística:

• O IMC basal correlacionou-se negativamente com o ganho de peso, ou seja, os sujeitos com menor IMC apresentaram maior ganho percentual de peso.
• O sexo feminino correlacionou-se positivamente com o ganho de peso.
• A coprescrição de outros medicamentos com potencial para causar ganho de peso também se correlacionou positivamente com esse desfecho.

Após o controle dessas variáveis, os autores verificaram que cada mês adicional de uso de valproato está associado a um ganho de peso estatisticamente significativo de 0,16% do peso corporal — o que corresponderia a quase 2% de ganho ponderal ao longo de um ano.

Os autores também identificaram uma correlação significativa com a dose, com ganho de 0,5% de peso corporal a cada 500 mg de valproato ao longo do tratamento.

Em síntese, um paciente em uso de 1.500 mg de valproato por um ano poderia esperar um aumento de 3,5% no peso corporal.

Para um paciente típico de 70 kg, isso representaria 2,5 kg — ou, em termos práticos, aproximadamente 5 libras para um paciente de 155 libras.

Menor dose eficaz é benéfica

O principal valor clínico desse achado reside na sugestão de que parte do ganho de peso associado ao valproato poderia ser evitada com a prescrição da menor dose eficaz.

Os autores citam uma dose inicial de 20 mg/kg/dia para pacientes com transtorno bipolar — o equivalente a 1.400 mg de valproato para um paciente de 70 kg.

Em minha experiência informal junto a clínicos em atividade, os pacientes geralmente iniciam com doses menores — tipicamente 500 mg, possivelmente em doses fracionadas —, com ajustes baseados no nível sérico de ácido valproico e na resposta clínica. Este estudo reforça o benefício da estratégia de início com dose baixa e titulação gradual, que pode permitir a identificação da menor dose eficaz para reduzir o ganho de peso.

Monitorização precoce do peso é essencial

Além disso, os autores observaram que o ganho de peso não se distribuiu de forma uniforme ao longo do primeiro ano, ocorrendo predominantemente nos primeiros três meses. Por meio de um modelo segmentado (piecewise model), os autores verificaram que o ganho de peso foi mais de quatro vezes superior no primeiro trimestre — 0,56% do peso corporal por mês — em comparação com os períodos subsequentes.

Esse achado evidencia a importância do acompanhamento do peso no início do tratamento com valproato.

Não foram identificadas associações entre a dose de valproato e outros marcadores metabólicos — incluindo glicemia, perfil lipídico ou pressão arterial — ao longo de seis meses; contudo, cabe questionar se esse período é suficiente para detectar tais efeitos diante de um ganho de peso moderado.

Limitações do estudo

Este estudo apresenta algumas limitações, entre elas o fato de que a dose não foi atribuída de forma aleatória, mas determinada com base em fatores clínicos. É muito difícil controlar todos os possíveis fatores clínicos que poderiam explicar o ganho de peso independentemente da dose de valproato.

Conclusão

Não obstante, minha principal conclusão prática é a sugestão de menor risco de ganho de peso e de fatores de risco metabólico subsequentes com doses menores de valproato.

Isso reforça o benefício de determinar a menor dose eficaz, não apenas para evitar o ganho de peso, mas também para minimizar outros efeitos adversos.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Referência

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).