01. Clozapina e sintomas semelhantes ao TOC: qual é a conexão?

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Clozapina e Transtorno Obsessivo-Compulsivo: Uma Associação Intrigante

Vamos examinar juntos a relação entre o transtorno obsessivo-compulsivo, TOC, e a clozapina.

Encontrei um estudo observacional de colegas de Cambridge, no Reino Unido, publicado no British Journal of Psychiatry, que lança alguma luz sobre essa associação.

Dilema Clínico: Sintomas Semelhantes ao TOC Induzidos pela Clozapina

Permitam-me primeiro contextualizar clinicamente este estudo e explicar por que o considero relevante.

Se você utiliza clozapina, provavelmente já se deparou com este dilema clínico.

Você inicia a clozapina em um paciente, a psicose melhora, mas em algum momento — às vezes muitos meses depois — o próprio paciente ou um familiar começa a relatar pensamentos obsessivos e comportamentos de verificação aumentados.

Isso certamente já me aconteceu em uma minoria significativa de pacientes que iniciei em clozapina, e sempre me questionei se havia causado isso com o tratamento e, também, o que fazer a respeito.

Literatura Controversa sobre a Comorbidade entre Clozapina e TOC

Infelizmente, a literatura sobre essa associação entre clozapina e TOC — e deveríamos realmente falar em sintomas semelhantes ao TOC — é controversa e basicamente fundamentada em relatos de casos e avaliações transversais de sintomas.

Dependendo da coorte analisada, encontram-se altas taxas de comorbidade na literatura entre esquizofrenia e esses sintomas semelhantes ao TOC, com a taxa mais elevada chegando a 50% em amostras tratadas com clozapina.

Essa comorbidade é tão frequente que alguns autores propuseram um subtipo de esquizofrenia denominado transtorno esquizo-obsessivo.

O problema na interpretação dessa comorbidade e da associação com a clozapina é um viés denominado confundimento por indicação.

Sabemos que quanto mais grave a doença psicótica, maior a prevalência de sintomas semelhantes ao TOC, e é exatamente esse grupo de pacientes que tende a ser tratado com clozapina — criando, assim, essa aparente associação entre clozapina e sintomas semelhantes ao TOC.

Por outro lado, não é absurdo postular que nossa medicação poderia causar TOC, uma vez que utilizamos intervenções farmacológicas para tratar o TOC — particularmente, como se sabe, os SSRI, que em um modelo simplificado aumentam a função serotonérgica.

Agentes antisserotonérgicos como a clozapina, que bloqueiam receptores 5HT1A, poderiam, portanto, modular circuitos cerebrais de maneira a precipitar sintomas obsessivo-compulsivos.

Estudo Longitudinal Elucida a Associação entre Clozapina e TOC

Vamos analisar o estudo observacional naturalístico que enriquece a literatura por meio de um delineamento longitudinal, em vez de uma avaliação transversal pontual de sintomas.

Os autores tiveram acesso a um banco de dados clínico e de pesquisa com informações coletadas rotineiramente em uma clínica de clozapina, abrangendo 254 pacientes — incluindo níveis séricos de clozapina e escalas de avaliação da gravidade da psicose e do TOC, preenchidas a cada dois anos ou anualmente, respectivamente. A amostra final incluiu 196 pacientes em uso de clozapina, dado que nem todos possuíam dados completos de gravidade do TOC e da psicose — ou seja, aproximadamente 200 indivíduos.

Um tamanho amostral razoável. Cada participante foi acompanhado em média por quase três anos. Para cerca de metade da amostra, os autores também dispunham de dados genéticos que permitiram examinar variantes genéticas na via serotonérgica.

Quatro Achados Principais do Estudo Longitudinal

Foram identificados quatro achados principais.

1. Sintomas semelhantes ao TOC, particularmente compulsões de verificação, foram comuns na avaliação basal, presentes em 38% dos pacientes — resultado muito consistente com a literatura.
2. A gravidade da psicose correlacionou-se com a gravidade dos sintomas semelhantes ao TOC, o que também é consistente com a literatura.
3. O efeito da psicose sobre os comportamentos de verificação foi indireto, mediado pelos pensamentos obsessivos. Isso sugere que a psicose per se não leva diretamente à verificação compulsiva — as obsessões são necessárias como mediador.
4. Ao examinar o papel da clozapina, os autores encontraram correlação entre a dose e os níveis plasmáticos de clozapina e as compulsões de verificação, mas não com os pensamentos obsessivos. Infelizmente, a análise genética não gerou resultados conclusivos, provavelmente em razão do tamanho amostral insuficiente.

Limitações e Considerações do Estudo Longitudinal

Inicialmente fiquei entusiasmado por ter presumido que esse estudo de coorte possuía dados anteriores e posteriores ao início da clozapina. Na verdade, esse não é o caso.

Todos os pacientes já estavam em uso de clozapina na avaliação basal, se interpretei corretamente a metodologia. Portanto, ainda permanece incerto se a clozapina pode induzir TOC de novo e, caso o faça, qual seria sua frequência.

Sinceramente, acredito também que a avaliação clínica e a distinção entre psicose e pensamento obsessivo podem ser bastante difíceis — e isso representa um fator relevante ao estudarmos sintomas longitudinalmente em uma coorte de pacientes psiquiátricos com adoecimento significativo. Gostaria de propor duas considerações.

• Do ponto de vista fenomenológico, pensamentos obsessivos e inserção de pensamentos referem-se, da perspectiva do paciente, a pensamentos intrusivos — experiências percebidas como indesejadas —, diferindo apenas na interpretação quanto à origem e à causa.
• Nas obsessões, os pensamentos intrusivos são vivenciados como disfóricos e como produto da própria mente do paciente. Na psicose, os pensamentos intrusivos são experienciados como provenientes do exterior, podendo até ser atribuídos a uma entidade externa, como o governo. Essa distinção — que é crucial, pois determina se o quadro configura psicose ou ansiedade, obsessões e TOC — nem sempre é clara, e indivíduos com TOC grave e ausência de insight, por exemplo, podem apresentar um quadro de aparência bastante psicótica. Trata-se, de fato, de uma consideração diagnóstica importante.

Para tornar o cenário ainda mais complexo, acredito que certo grau de verificação também é muito comum em pessoas com esquizofrenia devido à inflexibilidade cognitiva, sendo frequentemente interpretado como obsessivo.

Às vezes, esses traços de personalidade são duradouros e não representam nada de novo, mas ficam encobertos pela psicose e então se revelam, por assim dizer, à medida que os pacientes melhoram e conseguem voltar a atenção para outros aspectos além da psicose.

Duas Fases dos Sintomas Semelhantes ao TOC na Psicose

Ainda assim, valorizo o estudo, pois ele sugere o seguinte.

Existem, na verdade, duas fases para os sintomas semelhantes ao TOC na psicose.

A primeira fase consiste em uma verificação orientada a objetivos, compreensível e voltada à segurança, que faz parte da paranoia florida — algo que qualquer pessoa em situação análoga faria.

“A porta está trancada, dada a possibilidade de intrusos?” é uma preocupação legítima para alguém com paranoia. Não é um hábito. Essa primeira fase de preocupação paranoide e verificação relacionada é independente da clozapina.

À medida que os pacientes se tornam menos psicóticos, os comportamentos de segurança relacionados à psicose desaparecem em muitos deles — mas não em todos, que continuam verificando em resposta ao que agora são mais claramente obsessões e compulsões, uma vez que a paranoia cedeu e as verificações de segurança já não se justificam.

Pode-se dizer que a verificação que era compreensível e fazia sentido durante um período de psicose florida pode tornar-se habitual e desprovida de lógica.

E, com base no estudo, parece que, na segunda fase, a clozapina pode contribuir farmacologicamente ao facilitar a formação desse hábito de verificação compulsiva.

Implicações Clínicas e Recomendações

Esta é minha conclusão clínica.

Se esse modelo bifásico estiver correto, uma redução da dose de clozapina — quando clinicamente viável — pode ser benéfica, de modo a interferir o mínimo possível com o treinamento de reversão de hábitos destinado a desfazer esse comportamento de verificação que foi inicialmente desencadeado pela paranoia.

O modelo também sugere que simplesmente interromper a clozapina não eliminaria por si só o comportamento de verificação, uma vez que ele representa um hábito aprendido que precisa ser desaprendido. Ainda seria necessário tratá-lo separadamente com o treinamento de reversão de hábitos.

Na minha prática clínica, costumo reduzir a dose de clozapina na maior medida possível e, em seguida, tratar o comportamento diretamente, buscando tornar o processo um pouco mais manejável.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‘checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Referência

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.