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Atualização das diretrizes de monitorização da clozapina
Neste artigo, abordo um importante documento de posicionamento internacional recentemente publicado no Lancet Psychiatry. Este trabalho, liderado por Dan Siskind da Universidade de Queensland, tem implicações significativas para os clínicos que prescrevem clozapina e para os serviços de saúde que acompanham pacientes em uso deste medicamento.
O título do artigo é “Absolute Neutrophil Count and Adverse Drug Reaction Monitoring During Clozapine Treatment: Consensus Guidelines from a Global Delphi Panel.” Esclareço que participei como membro deste painel global de especialistas Delphi. Estas diretrizes são não apenas relevantes para nossa área, mas também extremamente oportunas.
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Histórico da monitorização da clozapina
Para compreender a importância deste documento, é necessário contextualizar brevemente. Como se sabe, embora eficaz, a clozapina apresenta maior complexidade de manejo em razão de uma série de efeitos adversos, incluindo o risco de agranulocitose, superior ao observado com outros antipsicóticos. Em decorrência disso, nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) instituiu um registro obrigatório e a realização de exames laboratoriais periódicos para pacientes em uso de clozapina — um sistema que remonta à década de 1990 —, como condição para a prescrição segura do medicamento.
O registro possibilitou o reconhecimento precoce da agranulocitose, permitindo a interrupção imediata da clozapina e o início do tratamento de suporte. Essa abordagem salvou inúmeras vidas.
Contudo, décadas de experiência clínica e de pesquisa demonstraram que o risco de agranulocitose associado à clozapina não é constante. Ele é mais elevado nos primeiros seis meses de tratamento, reduzindo-se significativamente após esse período — embora nunca chegue a zero.
Clinicos, pacientes e familiares têm questionado os benefícios de uma monitorização vitalícia, sobretudo diante de suas desvantagens, como problemas de adesão, interrupção do tratamento por coletas de sangue não realizadas, entre outras.
Revogação recente do REMS pela FDA
Em 13 de junho de 2025, após anos de esforços de advocacy, a FDA revogou o REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) da clozapina sem substituí-lo por nenhum outro mecanismo equivalente. Essa medida transferiu aos clínicos a responsabilidade pela monitorização dos efeitos adversos da clozapina, incluindo a granulocitopenia grave.
Embora essa decisão possa parecer favorável, ela deixa os clínicos sem clareza sobre como proceder, especialmente porque a bula da clozapina não foi modificada. Ela ainda recomenda:
- ANCs semanais durante seis meses
- ANCs quinzenais por mais seis meses
- ANCs mensais a partir de então (potencialmente de forma vitalícia)
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Recomendações de monitorização das diretrizes globais Delphi
As diretrizes globais Delphi visam suprir essa lacuna. Elas propõem:
- Monitorização intensiva com ANCs semanais durante 18 semanas
- Monitorização mensal até completar dois anos de tratamento
- Após dois anos, caso não haja intercorrências, discutir com o paciente a possibilidade de interromper a monitorização rotineira do ANC. Para pacientes que desejem continuar o acompanhamento mais frequente, a monitorização mensal pode evidentemente ser mantida.
Essas recomendações reconhecem a redução do risco de granulocitopenia após a fase inicial do tratamento, sem abrir mão da vigilância necessária.
Implicações clínicas
Em nosso programa de psicose, estamos atualizando nossas diretrizes de uso de clozapina para alinhá-las a essas recomendações globais Delphi. Muitos outros serviços provavelmente estão conduzindo discussões semelhantes.
Esses criteriosos consensos de especialistas internacionais podem amparar clínicos preocupados com responsabilidades médico-legais ao desviar das recomendações da bula. Ainda assim, a documentação cuidadosa permanece fundamental:
- Registrar o motivo do desvio em relação às recomendações da bula
- Documentar as discussões de risco-benefício realizadas com pacientes e familiares
- Orientar sobre os sintomas de agranulocitose e as medidas a adotar caso ocorram
- Considerar a realização de exames laboratoriais anuais, incluindo hemograma completo
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Considerações para o contexto internacional
Para nosso público internacional, vale ressaltar que outros países adotaram abordagens distintas para a monitorização da neutropenia associada à clozapina. Isso resultou em variabilidade expressiva nas práticas entre países, não fundamentada em evidências.
Outros grupos de trabalho, como o grupo europeu de trabalho sobre clozapina, apresentam algumas divergências em suas recomendações. Recomenda-se comparar as diretrizes disponíveis antes de definir a abordagem mais adequada para cada contexto.
Implementação de uma monitorização segura e pragmática
Em síntese: embora a prescrição de clozapina nos Estados Unidos tenha se tornado mais simples com a eliminação da carga administrativa imposta pelo registro, ainda é necessário definir clinicamente o que isso significa na prática para cada paciente. Acredito que adotar as diretrizes do consenso global Delphi em sua prática clínica constitui uma abordagem pragmática e segura para a prescrição de clozapina. Devemos ser gratos aos esforços de Dan Siskind para reunir esse painel de especialistas.
Caso você prescreva clozapina, recomendo a leitura da diretriz completa.
Em resumo, as diretrizes recomendam:
- Monitorização semanal do ANC por 18 semanas
- Monitorização mensal até completar dois anos
- Ao atingir dois anos, considerar a interrupção da monitorização rotineira do ANC após discussão de risco-benefício com o paciente e seus familiares
Como clínicos, é nossa responsabilidade manter-nos atualizados sobre essas mudanças e implementá-las de forma criteriosa em nossa prática.
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Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel
Prof Dan Siskind, PhD Korinne Northwood, PhD, Toby Pillinger, PhD, Sherry Chan, PhD, Prof Christoph Correll, MD, Prof Robert O Cotes, MD, et.al
Despite its superior effectiveness for treatment-resistant schizophrenia, clozapine has a high burden of adverse drug reactions (ADRs), which require monitoring and treatment. This global Delphi study has established consensus guidelines for absolute neutrophil count (ANC) thresholds for consideration of clozapine cessation and provided monitoring protocols for ADR management. Recommendations include lowering ANC thresholds for consideration of clozapine cessation to 1·0 × 10 9 cells per L (0·5 × 10 9 cells per L for Duffy antigen receptor for chemokines-null individuals) and discontinuing routine ANC monitoring after 2 years. Comprehensive ADR monitoring, with ANC monitoring in the first 2 years, then every 3 months after discontinuing routine ANC monitoring, should address the metabolic syndrome, constipation, gastro-oesophageal reflux, sialorrhea, nocturnal enuresis, tachycardia, sleep apnoea, sedation, and other ADRs. Consumer representatives underscored the need for shared decision-making, streamlined monitoring, and accessible patient education. Although barriers persist, these findings support updating global policies to reduce burden on patients, enhance adherence, and optimise clinical outcomes. Incorporating evidence-based guidelines into practice could transform clozapine care, balancing safety with practicality to improve the lives of those with treatment-resistant schizophrenia.
Referência
Siskind, D.; Northwood, K.; Pillinger, T.; Chan, S.; Correll, C.; Cotes, R. et al. (2026). Absolute neutrophil count and adverse drug reaction monitoring during clozapine treatment: consensus guidelines from a global Delphi panel. The Lancet Psychiatry; 13(1):77-86.
