03. Melatonina, trazodona ou doxepina para distúrbios do sono

Versão em texto

Comparando hipnóticos não benzodiazepínicos

Existem diversas razões para evitar agonistas dos receptores benzodiazepínicos em pacientes com insônia. Entre elas:

• Coprescrição de opioides
• Apneia do sono não tratada
• Transtorno por uso de substâncias concomitante
• História de sonambulismo
• Risco elevado de quedas ou confusão mental (especialmente em pacientes idosos)

Assim, quais alternativas podemos oferecer aos pacientes quando os agonistas dos receptores benzodiazepínicos (benzodiazepinas e drogas Z) não são uma opção? As alternativas mais comuns incluem trazodona, doxepina em baixa dose e melatonina.

Um estudo recente teve como objetivo responder a essa questão comparando esses três medicamentos em um cenário de prática clínica real ao longo de seis meses. Esse tipo de estudo comparativo para medicamentos sem proteção patentária é incomum, o que torna os achados particularmente relevantes.

Desenho do estudo e critérios de elegibilidade

Os pesquisadores recrutaram 175 pacientes com distúrbios do sono clinicamente graves, com idades entre 18 e 65 anos, provenientes de unidades de psiquiatria ambulatorial e hospitalar. Os pacientes apresentavam transtorno depressivo maior, transtorno de ansiedade generalizada ou transtorno bipolar. Os critérios de exclusão incluíam:

• História de uso indevido de substâncias
• Uso concomitante de outros medicamentos sedativos ou hipnóticos
• Condições médicas graves

Os participantes foram randomizados para receber um dos três medicamentos de forma aberta (open-label):

• Trazodona 50 mg ao deitar
• Doxepina 10 mg ao deitar
• Melatonina 3 mg ao deitar

Os médicos revisaram e confirmaram as alocações com base em fatores clínicos, embora o artigo não especifique com que frequência os participantes foram excluídos ou os medicamentos foram alterados.

Melhora na qualidade do sono

O desfecho primário foi o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI). O PSQI avalia sete domínios:

• Qualidade subjetiva do sono
• Latência do sono
• Duração do sono
• Eficiência habitual do sono
• Uso de medicamentos para dormir
• Disfunção diurna

As pontuações variam de 0 a 21, sendo 5 o ponto de corte habitual para insônia. No início do estudo, a média do PSQI em cada grupo situava-se entre 14,1 e 14,4. Os três medicamentos melhoraram significativamente a qualidade do sono. Ao final de seis meses, as pontuações médias do PSQI foram:

• Trazodona: 7,1
• Doxepina: 7,5
• Melatonina: 8,3

Não está claro se todos os participantes obtiveram uma melhora automática de 3 pontos no PSQI simplesmente pelo fato de terem tomado um dos medicamentos do estudo todas as noites.

Redução da sonolência diurna

Um desfecho secundário foi a Escala de Sonolência de Epworth, que mensura a propensão ao adormecimento durante diversas atividades diurnas (por exemplo, leitura, assistir televisão, permanecer sentado em silêncio após uma refeição, aguardar em um sinal de trânsito). As pontuações variam de 0 a 24. Todos os grupos apresentaram melhora nessa escala. A redução média na pontuação foi:

• Trazodona: 4,8
• Doxepina: 4,2
• Melatonina: 3,9

Perfis de efeitos adversos

Os autores compararam as frequências dos efeitos adversos relatados:

• Sonolência matinal: Relatada por 15% dos participantes em uso de trazodona (significativamente superior à doxepina, com 9%, e à melatonina, com 5%).
• Tontura: Relatada por 10% dos participantes em uso de melatonina (sem diferença significativa em relação à doxepina, com 7%, ou à trazodona, com 5%).
• Ganho de peso: Relatado por 9% dos participantes em uso de doxepina e 3% em uso de trazodona; nenhum caso relatado com melatonina.
• Boca seca: Relatada por 13% dos participantes em uso de doxepina, 5% em uso de trazodona e 2% em uso de melatonina.
• Hipotensão ortostática: Relatada por 10% dos participantes em uso de trazodona e 2% em uso de doxepina; nenhum caso relatado com melatonina.

Os perfis de efeitos adversos são coerentes com as principais atividades receptoriais de cada medicamento. O ganho de peso e a boca seca associados à doxepina refletem seus efeitos anti-histaminérgicos. A hipotensão ortostática da trazodona está alinhada com sua atividade de bloqueio alfa-1.

Limitações e considerações do estudo

Um ponto forte — e, ao mesmo tempo, uma limitação — deste estudo é o seu desenho de mundo real. Os participantes foram recrutados tanto em contexto hospitalar quanto ambulatorial. Isso levanta a questão de quanto da melhora no sono foi decorrente do medicamento do estudo em si versus a resolução do transtorno de humor ou ansioso subjacente. Um grupo placebo teria contribuído para esclarecer esse ponto.

Implicações clínicas

Apesar dessa limitação, considero o estudo útil para comparar as alternativas mais comuns aos agonistas dos receptores benzodiazepínicos. Embora trazodona, doxepina e melatonina tenham reduzido as pontuações do PSQI em aproximadamente 50%, nenhum dos medicamentos, em média, levou os pacientes abaixo do ponto de corte de 5 para insônia. Isso suscita a questão de se ajustes de dose teriam sido benéficos.

É também importante lembrar que outros estudos apoiam o uso concomitante de técnicas cognitivo-comportamentais, com ênfase na higiene do sono, para potencializar a resposta à farmacoterapia isolada.

Por fim, este estudo fornece informações valiosas sobre a frequência relativa dos efeitos adversos. Ao escolher entre essas opções, podemos agora personalizar melhor nossas recomendações com base nas características individuais de cada paciente e na tolerabilidade potencial aos efeitos adversos.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Addressing Sleep Disorders in Psychiatry: Comparing the Use of Melatonin, Trazodone, and Doxepin

Beena Mamoon • Amber Nawaz • Muhammad Iftikhar Khattak • Fehmida Amir • Amna Akbar • Tashbiha E Batool • Shahid Khan

Introduction Sleep disorders are prevalent among psychiatric patients, and pharmacological treatments such as melatonin, trazodone, and doxepin are commonly prescribed. This study aimed to assess the efficacy and acceptability of these three medications in improving sleep quality and reducing daytime drowsiness in psychiatric patients. Methodology A total of 175 psychiatric patients with sleep disturbances participated in this cohort study at the Abbas Institute of Medical Sciences, Muzaffarabad, Pakistan.Participants were initially randomized, with assignments subsequently reviewed and confirmed by physicians based on clinical considerations, into one of three therapy groups: doxepin, trazodone, or melatonin. They were monitored over the course of six months, from February to July 2024. The Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) was used to measure sleep quality, the Epworth Drowsiness Scale (ESS) was used to measure daytime drowsiness, and the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale was used to determine clinical improvement. Pre- and post-treatment data were analyzed in IBM SPSS Statistics for Windows, Version 26.0 (Released 2019; IBM Corp., Armonk, New York, United States) using statistical techniques such as paired t-tests, ANOVA, and chi-square tests. Results Trazodone, doxepin, and melatonin were evaluated for their effectiveness and tolerability in improving sleep quality and reducing daytime drowsiness among 175 psychiatric patients (n=58 for melatonin, n=59 for trazodone, n=58 for doxepin). Trazodone showed the greatest improvement in sleep quality, with significant reductions in PSQI scores at six months (mean decrease = 7.0, SD = 1.9) and the highest CGI-I improvement rates (n=59, 76%, p = 0.02), but it was associated with frequent adverse

effects, including morning grogginess (n=59, 15%, p = 0.03) and orthostatic hypotension (n=59, 10%, p = 0.02). Doxepin significantly enhanced sleep continuity (PSQI reduction = 6.8, SD = 2.1) and had a better tolerability profile than trazodone but was linked to dry mouth (n=58, 13%, p = 0.04). Melatonin, while slightly less effective in improving sleep quality (PSQI reduction = 6.1, SD = 2.0), had the fewest adverse effects, including the lowest rates of morning grogginess (n=58, 5%, p = 0.03) and dizziness (n=58, 10%, p = 0.41), and significantly reduced daytime drowsiness (ESS decrease = 3.9, SD = 1.7, p = 0.04). These findings highlight trazodone and doxepin as the most effective treatments, while melatonin offers better tolerability for patients concerned about adverse effects. Conclusion In psychiatric patients, trazodone was the most successful medication for enhancing sleep quality; however, other groups cannot use it due to its adverse effects. For patients who were more likely to have side effects, melatonin was a safer option, but doxepin offered a good balance between effectiveness and tolerability.

Referência

Mamoon, B.; Nawaz, A.; Khattak, M.; Amir, F.; Akbar, A.; Batool, T. et al. (2024). Addressing Sleep Disorders in Psychiatry: Comparing the Use of Melatonin, Trazodone, and Doxepin. Cureus.