GLP-1 na esquizofrenia: devemos prescrever semaglutida para o manejo metabólico?

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Semaglutida e Anormalidades Metabólicas em Estágio Inicial na Esquizofrenia

Neste Quick Take, abordarei um ensaio clínico com um agonista de GLP-1 para pacientes com esquizofrenia e anormalidades metabólicas. Especificamente, discutirei o agonista do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) semaglutida.

Os agonistas de GLP-1 são, naturalmente, os medicamentos para perda de peso comercializados sob nomes como Wegovy ou Zepbound — tão populares entre celebridades nos Estados Unidos. Considerando que muitos de seus pacientes com esquizofrenia apresentam sobrepeso ou obesidade, é provável que você já esteja utilizando um agonista de GLP-1 para o manejo do ganho de peso — seja como pioneiro na adoção desse recurso, seja avaliando seriamente essa possibilidade. Trata-se, portanto, de um ensaio clínico de grande relevância para a sua prática.

A OMS redefine a obesidade como doença crônica

Antes de entrar nos detalhes do ensaio, vale destacar a importância e a atualidade deste artigo: a Organização Mundial da Saúde acaba de publicar sua primeira diretriz sobre obesidade. Esse documento afirma, de forma contundente, que a obesidade é uma doença complexa, recidivante e crônica, que deve ser manejada como outras doenças crônicas — inclusive com farmacoterapia de longo prazo, à semelhança do que ocorre com a hipertensão arterial sistêmica.

Já está consolidada a necessidade de medicação possivelmente vitalícia para hipertensão, sem que o objetivo seja restringir o tratamento a períodos limitados. É claro que, assim como ocorre com os anti-hipertensivos, os medicamentos para obesidade são mais eficazes quando associados a modificações do estilo de vida. Portanto, os agonistas de GLP-1 não são uma solução isolada; em última análise, deverão integrar uma abordagem terapêutica abrangente.

Desenho e metodologia do ensaio

Passemos agora ao ensaio clínico com semaglutida como terapia adjuvante em pacientes com esquizofrenia em tratamento com olanzapina ou clozapina. O estudo foi publicado em dezembro de 2025 no JAMA Psychiatry, tendo Marie Sass como primeira autora. Trata-se de um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em três centros clínicos na Dinamarca.

Os critérios de elegibilidade incluíam o diagnóstico de transtorno do espectro da esquizofrenia e a presença de diabetes ou disglicemia em estágio inicial, definida por um ponto de corte de hemoglobina A1c de 5,4%. Esse valor é ligeiramente inferior ao limite de 5,7% estabelecido pelas diretrizes de diabetes como limite superior da normalidade. Contudo, os autores apresentam argumentos convincentes de que o risco metabólico se acelera acima de 5,4%, tornando esse limiar mais adequado para fins de prevenção.

O estudo também exigia que os pacientes estivessem em tratamento com antipsicóticos há menos de cinco anos, a fim de evitar o viés relacionado à cronicidade. Além disso, era indispensável que o tratamento em curso fosse com um dos dois antipsicóticos de maior risco metabólico: olanzapina ou clozapina.

Parâmetros-chave do ensaio:

Duração: 26 semanas
Intervenção: semaglutida 1 mg por via subcutânea a cada quatro semanas (dose considerada baixa)
Desfecho primário: variação da hemoglobina A1c do início do estudo até a semana 26
Desfechos secundários: diversas variáveis metabólicas e psiquiátricas

Resultados e desfechos clínicos

Foram randomizados 73 pacientes, predominantemente brancos, com maior proporção de mulheres, e média de idade de 35 anos. O IMC médio era de aproximadamente 36, classificando a maioria na categoria de obesidade, e o tempo médio de tratamento com clozapina ou olanzapina era de apenas um ano.

Os resultados foram favoráveis. Os pacientes que receberam semaglutida apresentaram redução de 0,25% na hemoglobina A1c em comparação ao placebo. Essa redução foi suficiente para reclassificar quase 50% dos pacientes tratados para a categoria de baixo risco metabólico, abaixo do ponto de corte de 5,4%.

A seguir, dados que tornam os resultados ainda mais concretos:

O grupo intervenção perdeu 8,7 kg (19 libras).
O grupo placebo permaneceu essencialmente estável.
Não houve diferença significativa nos marcadores lipídicos ou na pressão arterial entre os grupos, provavelmente em razão da curta duração do ensaio e do perfil não crônico da amostra.

Tampouco foram observadas diferenças na psicopatologia — o que é um resultado positivo. De forma notável, constatou-se uma redução na dependência de nicotina, mensurada pela Escala de Fagerström, o que representa um achado bastante relevante. As queixas gastrintestinais, incluindo constipação, foram o problema mais frequente, embora não restritas ao grupo em tratamento ativo.

Implicações clínicas para o transtorno mental grave

Este ensaio é relevante por demonstrar que os agonistas de GLP-1 são eficazes em pacientes com transtorno mental grave — o que não era uma certeza. Havia a preocupação de que o antipsicótico pudesse antagonizar fisiologicamente a eficácia do agonista de GLP-1 adjuvante, hipótese que se mostrou incorreta. Destaca-se ainda o fato de que o estudo não recrutou qualquer paciente com esquizofrenia indiscriminadamente, mas selecionou um grupo de alto risco no qual o manejo clínico é particularmente importante para reduzir a morbimortalidade a longo prazo.

A perda de peso por si só já é clinicamente significativa, uma vez que o ganho ponderal é uma das principais causas de descontinuação do tratamento antipsicótico — ou mesmo de recusa em iniciá-lo. Desse modo, a utilização precoce de um agonista de GLP-1 para atenuar ou prevenir o ganho de peso pode aumentar a adesão ao tratamento e, por exemplo, a utilização da clozapina, mesmo que outros marcadores como hemoglobina A1c, pressão arterial ou colesterol não apresentem variações expressivas.

Nutro ainda a expectativa de que os agonistas de GLP-1 possam se consolidar como uma nova abordagem para o manejo das dependências, dado que parecem atuar sobre os circuitos de recompensa central de forma mais ampla, para além da regulação alimentar e da saciedade. Como mencionado, isso foi observado no presente estudo por meio da avaliação da dependência de nicotina. Embora não tenha sido mensurada a dependência de álcool, vale ressaltar que a amostra não apresentava, clinicamente, transtorno por uso de álcool.

Aplicação prática e perspectivas futuras

Este não é, de forma alguma, o capítulo final — mas representa o fim do início. Podemos agora avançar para a questão de como utilizar esses medicamentos, não mais se devemos utilizá-los. Quem deve integrar a equipe de cuidados do paciente? Até que ponto o psiquiatra pode atuar de forma autônoma? Em que situações é necessário o envolvimento de um clínico geral ou endocrinologista?

Há ainda o desafio pertinente do custo e do acesso equitativo, embora seja razoável esperar que o preço dos agonistas de GLP-1 caia progressivamente e que formulações orais se tornem disponíveis. De fato, Wegovy foi aprovada nos Estados Unidos no início de janeiro de 2026 na forma de comprimido oral.

Do ponto de vista clínico, é necessário agora definir como utilizá-los de forma otimizada, incluindo a priorização dos pacientes. Considero que pacientes em uso de clozapina e, em certa medida, pacientes em uso de olanzapina nos quais a substituição não é facilmente viável, devem ser priorizados para o manejo ativo do risco metabólico, incluindo a introdução precoce de agonistas de GLP-1. Cabe considerar eventuais particularidades com fármacos psiquiátricos como a clozapina: como ela causa hipomotilidade gastrintestinal, a associação com agonistas de GLP-1 pode elevar o risco de obstrução intestinal, uma vez que esses agentes também interferem no tempo de trânsito intestinal.

A prevenção pode melhorar os desfechos a longo prazo

No futuro, é possível que os agonistas de GLP-1 sejam utilizados como prevenção da obesidade, e não apenas como tratamento após anos de ganho ponderal progressivo e acúmulo de comorbidades. É plausível que nossos pacientes mantenham o tratamento psiquiátrico por mais tempo se o ganho de peso for prevenido, conforme mencionado anteriormente. É possível também que vivam mais — embora isso ainda necessite ser demonstrado, pois a hemoglobina A1c é um marcador substituto, ainda que amplamente validado.

Para uma resposta definitiva sobre a capacidade desses medicamentos de reduzir a mortalidade em nossos pacientes, serão necessários ensaios de longo prazo com desfechos clínicos robustos, incluindo infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e óbito.

Conclusão

No ensaio de Sass, o agonista de GLP-1 semaglutida promoveu redução clinicamente significativa do peso corporal e reverteu anormalidades metabólicas incipientes em pacientes com esquizofrenia em tratamento com olanzapina ou clozapina há menos de cinco anos.

É um momento animador para o psiquiatra com orientação clínica abrangente, comprometido com o manejo holístico de pacientes com transtorno mental grave como a esquizofrenia — atento tanto à sintomatologia quanto à morbimortalidade clínica. Até recentemente, dispúnhamos essencialmente apenas de metformina ou topiramato para o manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos, com resultados limitados de ambos.

Acredito que os agonistas de GLP-1 se revelarão verdadeiros divisores de águas, não apenas para a Medicina em geral, mas também para a Psiquiatria. Trata-se de um campo em rápida evolução, com diversos agonistas de GLP-1 já disponíveis no mercado ou em desenvolvimento, tanto mais potentes que a semaglutida quanto disponíveis em formulação oral diária — embora, como mencionei, a própria semaglutida já esteja disponível como comprimido.

Manterei vocês atualizados sobre os novos desenvolvimentos à medida que os agonistas de GLP-1 como classe se consolidem de forma positiva em nossa especialidade, e caso surjam novidades relevantes com esses medicamentos para nossos pacientes com transtorno mental grave.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders

Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al

Importance

Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.

Objective

To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.

Design, Setting, and Participants

This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.

Interventions

Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.

Main Outcomes and Measures

The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.

Results

Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.

Conclusions and Relevance

Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.