Slides e transcrição
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Nesta secção, vou falar sobre estabilizadores de humor em hemodiálise.
Referências:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Começando pelo lítio. O lítio é provavelmente o fármaco psiquiátrico que apresenta o cenário de gestão mais complexo em doentes em diálise, e isso deve-se ao facto de ser eliminado exclusivamente por via renal e de ser também removido pelo próprio processo de diálise. No entanto, é possível utilizar lítio em doentes submetidos a diálise, desde que haja um planeamento cuidadoso.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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O lítio segue um modelo farmacocinético de dois compartimentos. Inicialmente, distribui-se pelo espaço extracelular e, progressivamente, migra para o espaço intracelular. Este processo de equilíbrio demora entre 5 a 10 dias. Ora, a diálise apenas consegue remover o lítio do espaço extracelular. Assim, após a diálise, o equilíbrio vai sendo restabelecido ao longo de 5 a 10 dias, com o lítio a sair do espaço intracelular para o extracelular. Isto resulta num aumento da concentração plasmática, ou seja, num efeito de ressalto após a diálise.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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O objetivo, quando se administra lítio a um doente em diálise — tendo em conta que a diálise remove quase todo o lítio do organismo — é manter uma concentração plasmática terapêutica estável entre as sessões de diálise. Para o conseguir, é geralmente necessário administrar uma dose única de lítio imediatamente após o término da sessão de diálise, não se administrando mais nenhuma dose até à sessão seguinte. Essa dose única permanece no organismo até à próxima sessão, altura em que será removida pela diálise. Recorde-se que isto acontece porque o lítio é eliminado exclusivamente por via renal. Assim, num doente sem função renal — razão pela qual está em diálise — o lítio não é eliminado por qualquer outra via entre as sessões.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Nos doentes com diurese residual significativa, pode ser necessário recorrer a uma posologia diária de lítio, embora as doses sejam provavelmente muito mais baixas.
Referências:
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Existem várias abordagens para calcular a dose de lítio num doente em diálise. Um grupo de investigadores desenvolveu uma fórmula que utiliza o volume de distribuição — calculado como 0,8 L/kg multiplicado pelo peso corporal do doente — para determinar o volume de distribuição individual do lítio. A partir daí, calcula-se uma dose de carga, que corresponde ao volume de distribuição multiplicado pela concentração-alvo, sendo esta a dose a administrar após a primeira sessão de diálise. De seguida, calcula-se o volume do compartimento central, que equivale a 0,333 vezes o volume de distribuição, e utiliza-se este valor para calcular a dose de manutenção, que é o volume do compartimento central multiplicado pela concentração-alvo. Esta será então a dose a administrar após as sessões de diálise subsequentes.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Uma abordagem alternativa consiste em adotar uma postura mais cautelosa. A maioria dos autores começa com 200 ou talvez 400 mg, administrados uma única vez após a sessão de diálise. Nos dias sem diálise, não se administra lítio. Monitorizam-se as concentrações plasmáticas — idealmente de forma diária — e ajustam-se as doses em conformidade com os resultados obtidos.
Referências:
- Topp, S., & Salisbury, E. (2021). Lithium use in a patient on haemodialysis with bipolar affective disorder and lithium-induced nephropathy. BMJ Case Reports, 14(7), e242841. https://doi.org/10.1136/bcr-2021-242841
- McGrane, I. R., Omar, F. A., Morgan, N. F., & Shuman, M. D. (2022). Lithium therapy in patients on dialysis: A systematic review. The International Journal of Psychiatry in Medicine, 57(3), 187–201. https://doi.org/10.1177/00912174211030408
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Há considerações especiais para alguns doentes. Nos doentes que necessitam de sessões de diálise muito prolongadas — com mais de cinco horas, por exemplo — pode ser necessária uma dose mais elevada, uma vez que se prevê uma maior eliminação de lítio. O hematócrito do doente também influencia a remoção do lítio: como parte do lítio se distribui pelas plaquetas, quanto mais baixo for o hematócrito, maior será a clearance do lítio pela diálise, pois há mais lítio disponível no sangue para ser eliminado.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Como referi anteriormente, a diurese residual pode também remover lítio, assim como a transpiração. Portanto, num doente com diurese residual significativa ou sudorese intensa, pode teoricamente ser necessária uma dose de lítio mais elevada, uma vez que uma maior quantidade será eliminada entre as sessões de diálise por esses mecanismos.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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A monitorização é fundamental. Concentrações plasmáticas pré-diálise diárias são necessárias pelo menos nas primeiras duas semanas de gestão do lítio num doente em hemodiálise. O objetivo é conhecer o nível de lítio antes do início da sessão de diálise e garantir que se encontra dentro do intervalo terapêutico. É aconselhável visar o limite inferior desse intervalo, pelo menos numa fase inicial, tendo em conta a maior sensibilidade e a maior permeabilidade da barreira hematoencefálica na uremia, em doentes com doença renal crónica. Neste contexto, é de esperar um risco aumentado de efeitos adversos.
Referências:
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
- Chang, C. W. L., & Ho, C. S. H. (2020). Lithium use in a patient with bipolar disorder and end-stage kidney disease on hemodialysis: A case report. *Frontiers in Psychiatry*, *11*, 6. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00006
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Após identificar uma dose de manutenção de lítio adequada para o doente, a frequência de monitorização das concentrações plasmáticas pode ser reduzida para apenas os dias de diálise. Uma vez atingida a estabilidade — que defino como três concentrações de lítio consecutivas e estáveis — a monitorização pode provavelmente ser alargada para uma a três vezes por mês. No entanto, esta redução deve ser sempre acompanhada de uma vigilância clínica cuidadosa para detetar sinais de toxicidade ou de recaída.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Outro aspeto importante é garantir que se utilizam os tubos de colheita de sangue corretos. Alguns tubos contêm heparina de lítio como anticoagulante, o que irá naturalmente interferir com a medição da concentração plasmática de lítio.
Referências:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Outro fator a considerar é o dialisante utilizado. É possível que as soluções à base de bicarbonato removam o lítio de forma mais eficiente do que as soluções à base de acetato, o que resultaria num menor efeito de ressalto após a diálise e, possivelmente, em necessidades de dose de lítio pós-diálise mais baixas. Assim, se estes parâmetros se alterarem ao longo do percurso de diálise do doente, é importante reforçar a monitorização.
Referências:
- Szerlip, H. M., Heeger, P., & Feldman, G. M. (1992). Comparison between acetate and bicarbonate dialysis for the treatment of lithium intoxication. American Journal of Nephrology, 12(1-2), 116–120. https://doi.org/10.1159/000168430
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Passando agora ao valproato de sódio. Este fármaco é extensamente metabolizado pelo fígado, mas os seus metabolitos são excretados pelos rins, e apresenta um volume de distribuição bastante baixo, entre 0,1 e 0,4 L/kg. O valproato tem uma elevada ligação às proteínas plasmáticas, o que significa que existe potencial para um aumento da fração livre do fármaco em doentes com hipoalbuminemia. Recorde-se que uma elevada ligação proteica torna a remoção por diálise pouco provável, exceto em situações de sobredosagem, em que a capacidade de ligação das proteínas pode ser saturada. Assim, no caso do valproato, a fração livre assume particular importância.
Referências:
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
- Franssen, E. J., van Essen, G. G., Portman, A. T., de Jong, J., Go, G., Stegeman, C. A., & Uges, D. R. (1999). Valproic acid toxicokinetics: Serial hemodialysis and hemoperfusion. Therapeutic Drug Monitoring, 21(3), 289–292. https://doi.org/10.1097/00007691-199906000-00005
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Existem relatos de casos que mostram ausência de alterações na concentração plasmática de valproato nos dias de diálise, o que sugere que não há remoção pelo processo dialítico. No entanto, outros estudos demonstram uma remoção de cerca de 20% da dose em diálise de baixa eficiência e até 42% em diálise de alta eficiência. Em suma, o efeito da diálise sobre o valproato de sódio não é totalmente previsível. Por isso, é fundamental medir as concentrações plasmáticas antes e após a diálise para determinar se são necessárias doses adicionais, uma vez que não é possível prever com exatidão a quantidade de fármaco removida pela diálise.
Referências:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
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Uma solução prática pode ser simplesmente administrar a dose após o término da diálise. No entanto, é importante ter em conta que a uremia nos dias sem diálise pode aumentar a proporção de fármaco livre do valproato. Assim, se surgirem efeitos adversos entre as sessões de diálise, pode ser útil verificar a concentração plasmática de valproato. Para indicações psiquiátricas, pequenas variações transitórias na concentração plasmática tendem a ter pouca repercussão clínica, pelo menos em termos de eficácia.
Referências:
- Dasgupta, A., Jacques, M., & Malhotra, D. (1996). Diminished protein binding capacity of uremic sera for valproate following hemodialysis: role of free fatty acids and uremic compounds. American Journal of Nephrology, 16(4), 327–333. https://doi.org/10.1159/000169018
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
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A lamotrigina é metabolizada principalmente no fígado por glucuronidação, e o metabolito glucuronídeo é excretado pelos rins. No entanto, este metabolito é inativo, pelo que a sua acumulação por excreção renal diminuída não afeta a concentração plasmática do fármaco original. Em princípio, não são necessários ajustes de dose em caso de insuficiência renal, embora os fabricantes da lamotrigina aconselhem precaução devido às consequências desconhecidas da acumulação do metabolito.
Referências:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Betchel, N. T., Fariba, K. A., & Saadabadi, A. (2023). Lamotrigine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/
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Existe divergência na literatura quanto à dialização da lamotrigina. Algumas fontes afirmam que não é removida pela diálise, mas o seu volume de distribuição é bastante baixo — entre 0,9 e 1,2 L/kg — e a sua ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 55%. Tal como para o valproato, é aconselhável monitorizar as concentrações plasmáticas e vigiar cuidadosamente o doente para detetar eventuais efeitos adversos emergentes ou sinais de recaída.
Referências:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Betchel, N. T., Fariba, K. A., & Saadabadi, A. (2023). Lamotrigine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/
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Em síntese, os pontos-chave sobre a utilização de estabilizadores de humor em doentes em hemodiálise são os seguintes. O lítio é eliminado quase exclusivamente por via renal e é removido pelo processo de diálise. A sua utilização deve, portanto, ser evitada sempre que possível. Caso seja indispensável manter o lítio, a solução mais simples consiste em administrar uma dose única após a diálise e não repetir a administração até à sessão seguinte. As concentrações plasmáticas de lítio pré-diálise devem orientar o ajuste posológico. As doses iniciais devem ser cautelosas — 200 mg — ou calculadas com base em princípios farmacocinéticos.
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Os metabolitos do valproato de sódio são extensamente eliminados por via renal. A sua elevada ligação proteica pode resultar num aumento da fração livre em situações de hipoalbuminemia, como na insuficiência renal terminal. A extensão da remoção do valproato de sódio pela diálise não é clara. Deve administrar-se a dose após a diálise e monitorizar as concentrações plasmáticas.
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A lamotrigina é eliminada por via hepática. Em princípio, não são necessários ajustes de dose em caso de insuficiência renal, embora possa ocorrer acumulação do metabolito inativo. Não é claro se a lamotrigina é ou não removida pela diálise. Deve administrar-se a dose após a diálise e monitorizar as concentrações plasmáticas.
