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Nesta secção, vou apresentar vias alternativas de administração de antidepressivos, que podem ser importantes em doentes que não conseguem engolir.
Referências:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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A administração oral de medicamentos nem sempre é possível em doentes que não conseguem ou não querem tomar medicação por via oral, ou quando a absorção gastrointestinal pode estar comprometida. Tratamentos alternativos, como intervenções psicológicas e eletroconvulsivoterapia, são frequentemente impraticáveis ou contraindicados em doentes com doença médica grave. Em alguns cenários, pode, portanto, ser necessário considerar indicações e vias de administração de fármacos que estão fora da rotulagem padrão.
Referências:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Medicamentos psicotrópicos que não são convencionalmente classificados como antidepressivos podem possuir atividade farmacológica antidepressiva e estar mais facilmente disponíveis em formulações não orais. Por exemplo, muitos dos antipsicóticos atípicos estão disponíveis em injeções intramusculares e, embora os dados que apoiam o seu uso na depressão se limitem à sua utilização como adjuvantes orais de antidepressivos padrão, podem ser uma opção a considerar.
Referências:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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A utilização de formulações off-label ou de formulações licenciadas por vias não licenciadas — como esmagar comprimidos ou administrar por sondas de alimentação entérica — requer documentação do raciocínio clínico que justifica a escolha do tratamento e da via de administração, tal como acontece com todas as preparações não licenciadas. Deve fazer-se todos os esforços para explicar este raciocínio ao doente e/ou aos seus familiares mais próximos.
Referências:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Sondas de alimentação entérica. Se o doente tiver uma sonda de alimentação colocada, os medicamentos podem geralmente ser administrados por esta via. Existem vários tipos de sondas de alimentação entérica. Podem ser inseridas pela nasofaringe até ao estômago — é a sonda nasogástrica, ou sonda NG — ou até ao jejuno, sendo então chamada de sonda nasojejunal, ou sonda NJ. Em alternativa, podem ser inseridas diretamente no trato gastrointestinal através da pele: diretamente no estômago, o que se designa por gastrostomia endoscópica percutânea, ou PEG, ou no jejuno, que é a jejunostomia. Frequentemente, utiliza-se uma sonda PEG com extensão até ao jejuno, por vezes designada PEG-J.
Referências:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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A administração de um fármaco por sonda NG ou PEG não deverá causar grandes alterações na farmacocinética do fármaco, uma vez que a maior parte da absorção ocorre no intestino delgado, que é distal ao ponto de entrega pela sonda. Existe, no entanto, um caso descrito de redução das concentrações plasmáticas de clozapina com o uso de sonda PEG. Por isso, sempre que possível, é recomendável monitorizar as concentrações plasmáticas do fármaco administrado pela sonda.
Referências:
- Kuzin, M., Haen, E., Hiemke, C., Bochon, B., Bochon, K., Gründer, G., Paulzen, M., & Schoretsanitis, G. (2021). Body mass index as a determinant of clozapine plasma concentrations: A pharmacokinetic-based hypothesis. Journal of Psychopharmacology, 35(3), 273–278. https://doi.org/10.1177/0269881120985166
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
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A administração de fármacos diretamente no jejuno — pela sonda NJ ou PEG-J, também designada administração pós-pilórica — é mais problemática do que a via NG. Pode ocorrer aumento da absorção devido à menor oportunidade de degradação pelo ácido gástrico ou à redução do metabolismo de primeira passagem, uma vez que toda essa fase é contornada ao colocar o fármaco diretamente no jejuno. Por outro lado, pode ocorrer redução da absorção por se perder a oportunidade de absorção no duodeno.
Referências:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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Em geral, se for possível utilizar uma sonda entérica para a administração de medicamentos, é preferível tentar essa via e observar a resposta do doente, em vez de a descartar por incerteza quanto ao local ou à extensão da absorção do fármaco. Ao administrar um fármaco por sonda entérica, deve utilizar-se, sempre que possível, uma formulação líquida comercial, dado o risco de obstrução da sonda ao esmagar comprimidos. As formulações dispersíveis podem ser dissolvidas em água e depois administradas pela sonda. Quando não existe formulação líquida nem formulação oral dispersível, na grande maioria dos casos, esmagar os comprimidos apresenta um risco reduzido. A trituração deve visar a redução do tamanho das partículas ao mínimo possível.
Referências:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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A utilização de concentrações plasmáticas para orientar a dosagem quando se usa uma sonda de alimentação entérica é recomendada, especialmente para fármacos com um índice terapêutico muito estreito, como a clozapina e o lítio.
Referências:
- Kuzin, M., Haen, E., Hiemke, C., Bochon, B., Bochon, K., Gründer, G., Paulzen, M., & Schoretsanitis, G. (2021). Body mass index as a determinant of clozapine plasma concentrations: A pharmacokinetic-based hypothesis. Journal of Psychopharmacology, 35(3), 273–278. https://doi.org/10.1177/0269881120985166
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
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No que diz respeito especificamente aos antidepressivos, existem muito poucas formulações não orais disponíveis como produtos comerciais. A maioria das formulações existentes não possui licença formal e pode estar disponível apenas através de importadores farmacêuticos ou de fabricantes especializados. O antidepressivo ideal para um doente que não consegue tomar nada por via oral é, em primeiro lugar, aquele que trata eficazmente a depressão do doente. Se se conhecer o historial de resposta do doente a determinado antidepressivo, esse deve ser o ponto de partida. A escolha ideal depende depois das circunstâncias individuais do doente, da rapidez de resposta necessária, das vias de administração disponíveis e do tempo previsto em que o doente ficará sem alimentação oral.
Referências:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Vou agora abordar as diferentes vias de administração de antidepressivos que podem estar disponíveis. Antidepressivos sublinguais. Existem alguns relatos de casos que apoiam a eficácia da fluoxetina líquida administrada por via sublingual em doentes deprimidos com compromisso médico. Estudos mostram que doses até 60 mg por dia produzem níveis plasmáticos de fluoxetina e norfluoxetina na extremidade inferior do intervalo terapêutico proposto para a fluoxetina. Pode, portanto, ser uma opção, embora pareça difícil atingir concentrações dentro do intervalo terapêutico.
Referências:
- Pakyurek M, Pasol E. (1999). Sublingually administered fluoxetine for major depression in medically compromised patients. Am J Psychiatry, 156(11):1833-4. PMID: 10553754.
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A injeção de cetamina também foi utilizada por via sublingual com aparente boa eficácia. De facto, esta via pode ser melhor tolerada do que outras vias de administração, como a intravenosa ou a subcutânea. Trata-se de utilizar as ampolas de injeção de cetamina por via sublingual.
Referências:
- Swainson, J., & Khullar, A. (2020). Sublingual ketamine: An option for increasing accessibility of ketamine treatments for depression? *The Journal of Clinical Psychiatry*, *81*(1), 19lr13146. https://doi.org/10.4088/JCP.19lr13146
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Antidepressivos bucais. A selegilina está disponível em alguns países sob a forma de liofilizados orais, especificamente para absorção na cavidade bucal. Neste contexto, está licenciada para o tratamento da doença de Parkinson. No entanto, nas doses de 1,25 mg disponíveis como liofilizados orais, a selegilina é seletiva para a inibição da MAO-B. A ausência de ação sobre a MAO-A no sistema nervoso central nestas doses muito baixas provavelmente impede a atividade antidepressiva. Existe um estudo muito pequeno com selegilina de 10 mg por dia em formulação de desintegração oral, que demonstrou inibição significativa da MAO-A cerebral, mas a atividade antidepressiva clínica não foi investigada.
Referências:
- Morgan, P. T. (2007). Treatment-resistant depression: Response to low-dose transdermal but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(3), 313–314. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000270085.15253.15
- Fowler, J. S., Logan, J., Volkow, N. D., Shumay, E., McCall-Perez, F., Jayne, M., Wang, G. J., Alexoff, D. L., Apelskog-Torres, K., Hubbard, B., Carter, P., King, P., Fahn, S., Gilmor, M., Telang, F., Shea, C., Xu, Y., & Muench, L. (2015). Evidence that formulations of the selective MAO-B inhibitor, selegiline, which bypass first-pass metabolism, also inhibit MAO-A in the human brain. Neuropsychopharmacology, 40(3), 650–657. https://doi.org/10.1038/npp.2014.214
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Existe um relato de caso que descreve a administração bucal de comprimidos de amitriptilina, com obtenção de níveis plasmáticos terapêuticos. No entanto, de forma geral, não dispomos de antidepressivos especificamente concebidos para absorção na cavidade bucal.
Referências:
- Robbins, B., & Reiss, R. A. (1999). Amitriptyline absorption in a patient with short bowel syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 94(8), 2302–2304. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.1999.01323.x
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Passando agora aos antidepressivos intravenosos. Alguns estudos de pequena dimensão sugerem que a administração intravenosa pode proporcionar um alívio mais rápido dos sintomas, mas os dados de eficácia comparando a via IV com a oral são bastante inconsistentes. A amitriptilina intravenosa está disponível em algumas partes da Europa. A clomipramina intravenosa é utilizada em pulsoterapia de carga no TOC e na depressão resistentes ao tratamento.
Referências:
- Koran, L. M., Sallee, F. R., & Pallanti, S. (1997). Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry, 154(3), 396–401. https://doi.org/10.1176/ajp.154.3.396
- Collins, J. J., Kerner, J., Sentivany, S., & Berde, C. B. (1995). Intravenous amitriptyline in pediatrics. Journal of Pain and Symptom Management, 10(6), 471–475. https://doi.org/10.1016/0885-3924(95)00062-4
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O citalopram intravenoso não é uma preparação licenciada, mas pode ser solicitado diretamente ao fabricante. O citalopram IV requer monitorização cardíaca devido ao potencial de prolongamento do intervalo QT. A mirtazapina intravenosa foi utilizada em contexto hospitalar, mas até à data não está disponível como preparação comercial. Por fim, a brexanolona é administrada por perfusão IV contínua, mas apenas para a depressão pós-parto, e o seu mecanismo de ação limita a sua eficácia a esta indicação específica.
Referências:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
- Edinoff, A. N., Odisho, A. S., Lewis, K., Kaskas, A., Hunt, G., Cornett, E. M., Kaye, A. D., Kaye, A., Morgan, J., Barrilleaux, P. S., Lewis, D., Viswanath, O., & Urits, I. (2021). Brexanolone, a GABAA modulator, in the treatment of postpartum depression in adults: A comprehensive review. Frontiers in Psychiatry, 12, 699740. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.699740
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Antidepressivos transdérmicos. A selegilina transdérmica é o único antidepressivo transdérmico disponível comercialmente. Está licenciada no Reino Unido, contorna o metabolismo de primeira passagem e tem eficácia comprovada na depressão. O intervalo de doses é de 6 a 12 mg por 24 horas, e as doses mais baixas não requerem restrições dietéticas de tiramina — embora, naturalmente, em doentes sem alimentação oral, esta questão dificilmente se coloca. Não existem outros antidepressivos transdérmicos. Alguns tricíclicos, como a nortriptilina e a amitriptilina, foram produzidos em forma de adesivos, mas destinam-se ao tratamento da dor e as doses são provavelmente demasiado baixas para ter atividade antidepressiva.
Referências:
- Morgan, P. T. (2007). Treatment-resistant depression: Response to low-dose transdermal but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(3), 313–314. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000270085.15253.15
- Amsterdam, J. D., & Bodkin, J. A. (2006). Selegiline transdermal system in the prevention of relapse of major depressive disorder: a 52-week, double-blind, placebo-substitution, parallel-group clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 26(6), 579–586. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000239794.37073.70
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Antidepressivos retais. Os antidepressivos retais estão disponíveis em farmácias de manipulação. Supositórios de amitriptilina foram produzidos por farmácias e podem estar disponíveis. As cápsulas de doxepina foram administradas por via retal no tratamento da dor relacionada com o cancro, produzindo concentrações plasmáticas dentro do intervalo terapêutico proposto, conforme descrito num relato de caso. Existem exemplos de supositórios de imipramina e clomipramina produzidos de forma extemporânea que produzem níveis plasmáticos comparáveis aos da via oral.
Referências:
- Adams, S. (1982). Amitriptyline suppositories. *The New England Journal of Medicine*, *306*(16), 996. https://doi.org/10.1056/nejm198204223061622
- Storey, P., & Trumble, M. (1992). Rectal doxepin and carbamazepine therapy in patients with cancer. *The New England Journal of Medicine*, *327*(18), 1318–1319.
- Chaumeil, J. C., Khoury, J. M., Zuber, M., Courteille, F., Piraube, C., Gard, C., & Bellenger, P. (1988). Formulation of suppositories containing imipramine and clomipramine chlorhydrates. *Drug Development and Industrial Pharmacy*, *14*(15–17), 2225–2239. https://doi.org/10.3109/03639048809152012
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A trazodona foi administrada com sucesso numa formulação em supositório no período pós-operatório, num doente que estava estabilizado com a formulação oral antes da cirurgia. Existe também um relato de caso de comprimidos de sertralina administrados por via retal com sucesso num doente em estado crítico com compromisso intestinal. A via retal é, portanto, uma boa opção para a administração de fármacos, mas é difícil encontrar antidepressivos disponíveis desta forma.
Referências:
- Leung, J. G., Philbrick, K. L., Loomis, E. A., & Frazee, E. (2017). Rectal bioavailability of sertraline tablets in a critically ill patient with bowel compromise. *Journal of Clinical Psychopharmacology*, *37*(3), 372–373. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000685
- Gee, S., & Taylor, D. M. (2024). *The Maudsley prescribing guidelines for mental health conditions in physical illness*. Wiley-Blackwell. https://doi.org/10.1002/9781394192403
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Antidepressivos intranasais. A escetamina está disponível em spray nasal. Está licenciada no Reino Unido desde 2019 e nos EUA desde 2020 para a perturbação depressiva major resistente ao tratamento. Requer práticas específicas de administração — inclinação da cabeça e inalação — que podem não ser possíveis de cumprir em doentes com doença médica grave. O Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica do Reino Unido não recomendou a cetamina intranasal para uso na depressão resistente ao tratamento, devido a preocupações com a eficácia clínica e custo-efetividade, embora seja de notar que esta avaliação se refere ao uso a longo prazo, o que pode ser menos relevante em doentes sem alimentação oral.
Referências:
- Mischel, N. A., & Balon, R. (2021). Esketamine: A drug to treat resistant depression that brings more questions than answers. Journal of Clinical Psychopharmacology, 41(3), 233–235. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001395
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Pontos-chave para a utilização de antidepressivos em doentes sem alimentação oral. Se existirem sondas entéricas colocadas, estas devem ser idealmente utilizadas para a administração de medicamentos em doentes que não conseguem tomar medicação oral. A informação precisa sobre o local exato de absorção de um fármaco no trato gastrointestinal é escassa, pelo que a ausência dessa informação não deve impedir a tentativa desta via e a observação da resposta. No pior dos casos, simplesmente não haverá efeito. As preparações líquidas ou orais dispersíveis são preferíveis para administração por sondas entéricas.
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A fluoxetina líquida e a cetamina líquida foram ambas utilizadas por via sublingual. A selegilina, que é um inibidor da MAO, está disponível em alguns países como liofilizados orais, embora sejam necessárias doses elevadas para atingir a inibição da MAO-A no cérebro e obter efeitos antidepressivos. Existem relatos de casos que descrevem a utilização bucal de comprimidos de amitriptilina e de mirtazapina oral dispersível, mas importa notar que as preparações orais dispersíveis não são concebidas para absorção bucal — o fármaco dispersa-se na saliva e é depois deglutido.
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O citalopram intravenoso está disponível mediante pedido direto ao fabricante. As preparações intramusculares de amitriptilina podem ser utilizadas por via intravenosa, mas já não estão disponíveis na maioria das partes do mundo. No entanto, a clomipramina IV está muito bem estudada e está disponível como produto licenciado em alguns países. A trazodona pode estar disponível em formulações IM ou IV em Itália.
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A cetamina IV, IM ou subcutânea foi amplamente estudada, está amplamente disponível e é um antidepressivo eficaz. O depot de flupentixol também foi utilizado em doses baixas para a depressão. A selegilina está disponível como adesivo transdérmico em alguns países. Pode ser possível produzir supositórios de antidepressivos localmente, e a escetamina está disponível como spray nasal em alguns países.
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