Declínio renal induzido pelo lítio: os inibidores de SGLT2 podem ajudar?

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Inibidores de SGLT2 para o Declínio Renal Induzido pelo Lítio

A conclusão deste Quick Take: para pacientes em uso de lítio com função renal em declínio, uma nova abordagem está sendo investigada — uma que poderia permitir a manutenção do lítio, dispensando a necessidade de considerar sua retirada gradual na esperança de que outro estabilizador de humor seja igualmente eficaz.

Primeiro, vamos contextualizar o quadro geral. Qual é o risco do lítio em termos de função renal? A partir daí, podemos avaliar se os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2is), a nova ferramenta em investigação, podem prevenir o dano renal induzido pelo lítio.

O risco renal do lítio permanece incerto

Qual é o risco real do lítio para a função renal? Bem, há o diabetes insipidus, que é um incômodo para os pacientes — sede intensa e poliúria. O diabetes insipidus em si não significa que os rins estejam sendo lesados. No entanto, assim como níveis elevados de lítio e episódios de toxicidade por lítio, o diabetes insipidus aumenta o risco de insuficiência renal crônica.

A insuficiência renal crônica associada ao uso prolongado de lítio decorre de mecanismos distintos: fibrose intersticial focal, atrofia tubular, dilatação do néfron distal e formação de microcistos. Como exatamente o lítio leva a essas alterações ainda não está esclarecido.

De fato, mesmo a incidência de insuficiência renal por lítio permanece incerta. Por exemplo, uma revisão da Mayo Clinic de 2025 encontrou resultados divergentes — alguns estudos sugerindo que o lítio pode comprometer a função renal, enquanto outros identificaram impacto mínimo.

E aqui uma informação nova para mim: quando a taxa de filtração glomerular — a TFGe no laudo laboratorial — está em declínio, não é sequer certo que a retirada gradual do lítio impeça a progressão da perda funcional. Um estudo corroborou essa estratégia, mas vários estudos mais recentes não a confirmaram.

O dilema da retirada do lítio no transtorno bipolar I

Apesar disso, recomendações recentes de especialistas, como a revisão de Nierenberg et al. no JAMA 2023, afirmam explicitamente que “o uso prolongado de lítio compromete a função renal e reduz as taxas de filtração glomerular”.

Portanto, se você trata pacientes com transtorno bipolar I, inevitavelmente se deparará com aquele paciente que apresentava episódios maníacos graves e destrutivos até iniciar o lítio e, então, ficou anos sem novos episódios — e que agora apresenta taxa de filtração glomerular em declínio. Até o momento, você e esse paciente precisavam decidir quando e se assumir o risco de retirar o lítio gradualmente, na esperança de encontrar uma alternativa igualmente eficaz. Talvez isso esteja prestes a mudar.

O mecanismo dos SGLT2is protege o rim

Entram em cena os SGLT2is: esses medicamentos atuam em uma enzima renal (o cotransportador sódio-glicose) responsável pela reabsorção de glicose para a corrente sanguínea a partir do túbulo proximal. A inibição dessa enzima promove a excreção do excesso de glicose pela urina.

Assim, os SGLT2is (canagliflozina e outros quatro representantes da classe das -flozinas) foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes. Por meio de um mecanismo fascinante, porém complexo, os SGLT2is também protegem o rim da hipertensão arteríolar que lesiona os glomérulos e leva à insuficiência renal.

Entendeu? Os SGLT2is protegem o rim da hipertensão arteríolar — e esse é o mecanismo pelo qual o diabetes, em última instância, leva à insuficiência renal. Portanto, os SGLT2is podem oferecer proteção contra o dano renal induzido pelo lítio também.

SGLT2is reduziram pela metade o risco de diálise no transtorno bipolar

Ao investigar essa hipótese, uma equipe da Mayo Clinic constatou que pacientes com transtorno bipolar com insuficiência renal leve a moderada que faziam uso de um SGLT2i apresentavam apenas metade da probabilidade de necessitar de diálise em comparação aos que não utilizavam esses medicamentos.

Esse é o principal achado deste primeiro dos dois Quick Takes em análise: pacientes com transtorno bipolar com insuficiência renal leve a moderada em uso de SGLT2i tiveram apenas metade da probabilidade de progredir para diálise.

Melhora da TFGe após a adição de SGLT2i

Com base nesse achado, a equipe foi adiante — conforme apresentado no segundo artigo revisado, conduzido por Mete Ercis — para identificar pacientes que já haviam utilizado lítio e também recebido um SGLT2i. Os registros da Mayo Clinic incluíam 56 desses pacientes. A equipe avaliou se havia melhora na TFGe desses pacientes ou ao menos redução na taxa de declínio após o início do SGLT2i.

E o resultado: nos pacientes que já haviam utilizado lítio e iniciaram um SGLT2i, a TFGe cessou o declínio. Na verdade, ela aumentou.

Contudo, é necessário cautela. Quando a análise se restringiu apenas aos pacientes que estavam em uso de lítio no momento da adição do SGLT2i, o declínio da TFGe desacelerou, mas sem significância estatística. No entanto, havia apenas 22 pacientes nesse subgrupo, de modo que esta é apenas uma análise preliminar do potencial dos SGLT2is.

Os riscos dos SGLT2is são limitados e manejáveis

Naturalmente, ao considerá-los para reduzir o risco de insuficiência renal, é necessário avaliar os próprios riscos dos SGLT2is. Há a cetoacidose diabética, mas esta é rara em indivíduos sem diabetes.

Hipoglicemia? Não, porque, curiosamente, o receptor SGLT2 é regulado negativamente em níveis glicêmicos baixos.

Na prática, o problema mais comum é a infecção fúngica genital, ocorrendo em aproximadamente 10% das mulheres e 2% a 3% dos homens. Fora isso, não há eventos adversos frequentes de relevância clínica maior.

Os SGLT2is costumavam ser muito caros, mas nos Estados Unidos o custo caiu para cerca de US$ 50 mensais em média de desembolso direto.

Perspectivas futuras e orotato de lítio

Portanto, onde isso nos deixa? Um ensaio clínico aberto simples seria bem-vindo — adicionando SGLT2is para pacientes em uso de lítio com função renal em declínio.

Mas, enquanto isso — antigamente costumávamos nos preocupar rotineiramente sobre quando retirar o lítio gradualmente se a função renal de um paciente estivesse em declínio. Por que esperar até que houvesse insuficiência renal estabelecida? Eu pensava dessa forma e defendia a transição precoce. No entanto, dados recentes — embora não todos — sugerem que o lítio pode levar à insuficiência renal mesmo após sua descontinuação.

Bem, talvez os SGLT2is nos resgatem — a nós e a nossos pacientes — desse dilema. E enquanto aguardamos mais dados sobre a relação risco-benefício, permito-me acrescentar mais uma reflexão: e quanto ao orotato de lítio? A maioria dos dados sugere que, em níveis terapêuticos, ele apresenta menor toxicidade renal do que o carbonato de lítio, ou ao menos não superior — ao contrário do que se pensava anteriormente. Portanto, um novo horizonte também pode estar se abrindo nessa frente.

Referências

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Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium-Treated Patients With Mood Disorders: A Real-World Historical Cohort Study

Mete Ercis, Idil Tarikogullari, Vanessa K. Pazdernik, Maria L. Gonzalez Suarez, Raman Baweja, Alessandro Miola, Osama A. Abulseoud, Jonathan G. Leung, Susan L. McElroy, Alfredo B. Cuellar-Barboza, Michael J. Gitlin, Aysegul Ozerdem, Mark A. Frye, Balwinder Singh

Introduction

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), initially developed for type 2 diabetes, have shown promise in improving renal outcomes in patients with and without diabetes. However, their effect on lithium-associated kidney dysfunction remains unknown.

Methods

This historical cohort study included patients from Mayo Clinic (2001-2023) with mood disorders who received lithium for ≥ 6 months and later used SGLT2i for ≥ 1 month. Data on SGLT2i use and lithium treatment were extracted from electronic health records. Serum creatinine values were used to calculate estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectories. Linear mixed-effects models with piecewise linear splines were used to estimate eGFR slopes before and after SGLT2i initiation, adjusted for age and sex.

Results

Fifty-six patients (mean age 57.4 years, 46.4% female), predominantly with bipolar disorder (87.5%), were included. The mean eGFR, measured nearest to SGLT2i initiation, was 77.9 ± 26.0 mL/min/1.73 m 2 , and the mean duration of SGLT2i use was 19.5 ± 17.8 months. Before SGLT2i initiation, eGFR declined at a rate of -1.43 mL/min/1.73 m 2 per year (p < 0.001). After initiation, eGFR increased by 0.69 mL/min/1.73 m 2 per year, reflecting a + 2.13 change (p = 0.025). Sensitivity analyses, including only patients on lithium at SGLT2i initiation (n = 22) or who had > 1 year of SGLT2i use (n = 29) showed similar, though non-significant, changes in slopes.

Conclusion

SGLT2i treatment was associated with a significant improvement in eGFR trajectory in patients with mood disorders who received long-term lithium therapy. These findings suggest a potential role for SGLT2is in mitigating lithium-associated kidney dysfunction and highlight the need for randomized controlled trials in this population.