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07. Antidepressivos para insônia: doxepina, trazodona e mirtazapina

Publicado em 5 de agosto de 2026 Data de validade da certificação: 5 de agosto de 2029 DOI: 10.64239/PI-PT-BR-VL10807

Bhanu Prakash Kolla, M.D.

Professor of Psychiatry - Mayo Clinic

Pontos-chave

A doxepina possui aprovação da FDA como hipnótico nas doses de 3 a 6 mg, atuando principalmente como anti-histamínico. Os efeitos anticolinérgicos surgem nas doses antidepressivas de 75 a 300 mg.
A trazodona é amplamente utilizada off-label para insônia. Atenção ao priapismo: aproximadamente 1 em cada 10.000 prescrições resulta em um caso.
Considerar a mirtazapina quando a insônia coexiste com depressão, apetite reduzido, fragilidade ou perda de peso indesejada.

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Slides e transcrição

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Nesta secção, vamos falar sobre antidepressivos utilizados para o sono, com especial enfoque na doxepina, na trazodona e na mirtazapina.

Referências:

Bhanu Prakash Kolla, M.D.

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A doxepina é um antidepressivo tricíclico e também um potente anti-histamínico. É utilizada como antidepressivo em doses de 75 a 300 mg. A doxepina tem aprovação da FDA para uso como hipnótico em doses de 3 a 6 mg e, nesta dose, atua exclusivamente como agente anti-histaminérgico. A maioria dos efeitos secundários anticolinérgicos que ocorrem em doses mais elevadas não se verifica nestas doses baixas.

Referências:

Almasi, A., Patel, P., & Meza, C. E. (2024). Doxepin. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542306/
Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1294

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Pelo menos seis ensaios clínicos aleatorizados e controlados avaliaram a eficácia da doxepina em doses baixas sobre os parâmetros do sono. Os estudos relatam melhorias em múltiplas medidas do sono, incluindo uma latência curta até ao sono persistente, aumento do tempo total de sono e da eficiência do sono. Outro estudo com 47 doentes avaliou a doxepina em doses de 25 a 50 mg, tendo demonstrado um aumento do tempo total de sono de cerca de 50 minutos e melhorias na eficiência do sono de aproximadamente 10%. Estes resultados mantiveram-se ao longo de quatro semanas de tratamento.

Referências:

Yeung, W. F., Chung, K. F., Yung, K. P., & Ng, T. H. (2015). Doxepin for insomnia: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. *Sleep Medicine Reviews*, *19*, 75–83. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2014.06.001
Hajak, G., Rodenbeck, A., Voderholzer, U., Riemann, D., Cohrs, S., Hohagen, F., Berger, M., & Rüther, E. (2001). Doxepin in the treatment of primary insomnia: A placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. The Journal of Clinical Psychiatry, 62(6), 453–463. https://doi.org/10.4088/JCP.v62n0609

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Neste estudo que compara doxepina a 3 e 6 mg com placebo, é possível observar rapidamente uma melhoria na eficiência do sono, que se mantém ao longo da semana em que os doentes foram avaliados.

Referências:

Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1294

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A doxepina a 3 e 6 mg também reduziu significativamente o tempo de vigília após o início do sono, o que se manteve ao longo de 28 dias, ou seja, 4 semanas. O sono deteriorou-se com um aumento do tempo de vigília após o início do sono dentro de 1 a 2 dias após a interrupção da medicação.

Referências:

Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1294

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O próximo antidepressivo frequentemente utilizado para o sono é a trazodona. A trazodona é um antagonista da serotonina e inibidor da recaptação. Atua também como antagonista dos recetores adrenérgicos alfa-1 e alfa-2, do recetor 5-HT2A e do recetor histamínico H1. Não tem aprovação da FDA para a insónia. Além disso, tanto a Academia Americana de Medicina do Sono como as Diretrizes de Clinical Practice dos Assuntos de Veteranos e do Departamento de Defesa desaconselham explicitamente o uso da trazodona para a perturbação de insónia crónica. Apesar disso, a trazodona é um dos auxiliares do sono mais amplamente prescritos nos Estados Unidos, o que provavelmente reflete o seu baixo potencial de abuso e o seu perfil de efeitos secundários globalmente favorável.

Referências:

Kadiyala, S., Chenoweth, M., & Watanabe, J. H. (2025). Off-label policy through the lens of trazodone usage and spending in the United States. *Health Affairs Scholar*, *3*(7), qxaf114. https://doi.org/10.1093/haschl/qxaf114
Shin, J. J., & Saadabadi, A. (2024). Trazodone. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470560/

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Nos estudos que avaliam a eficácia da trazodona, foram realizados pelo menos 11 ensaios clínicos aleatorizados e controlados envolvendo 466 participantes. Verificou-se que a trazodona aumenta o tempo total de sono em cerca de 40 minutos e reduz a latência até ao sono persistente em cerca de 19 minutos. Em termos de arquitetura do sono, demonstrou-se que a trazodona diminui o sono em fase N1 e aumenta o sono em fase N3.

Referências:

Zheng, Y., Lv, T., Wu, J., & Lyu, Y. (2022). Trazodone changed the polysomnographic sleep architecture in insomnia disorder: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports, 12(1), 14453. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18776-7

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A maioria dos efeitos sedativos da trazodona parece ocorrer em doses entre 50 e 150 mg. Não é claro se doses mais elevadas conferem algum benefício adicional em termos de sedação. Os efeitos adversos mais comuns incluem sonolência, tonturas e boca seca. Pode também causar hipotensão e prolongamento do intervalo QT.

Referências:

Shin, J. J., & Saadabadi, A. (2024). Trazodone. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470560/
Jaffer, K. Y., Chang, T., Vanle, B., Dang, J., Steiner, A. J., Loera, N., Abdelmesseh, M., Danovitch, I., & Ishak, W. W. (2017). Trazodone for insomnia: A systematic review. *Innovations in Clinical Neuroscience*, *14*(7-8), 24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5842888/

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Devido ao seu bloqueio adrenérgico alfa, pode causar priapismo. Os estudos mostram que apresenta um rácio de notificação proporcional de 9,04, sendo possivelmente o fármaco com maior risco de priapismo. Na prática, isto traduz-se em aproximadamente 1 caso de priapismo por cada 10.000 prescrições.

Referências:

Eisenach, C., & Lynch, S. (2023). Trazodone-induced priapism and increased recurrence risk with antipsychotics. *American Journal of Psychiatry Residents' Journal*, *19*, 16–19. https://doi.org/10.1176/appi.ajp-rj.2023.190105
Schifano, N., Capogrosso, P., Boeri, L., Fallara, G., Cakir, O. O., Castiglione, F., Alnajjar, H. M., Muneer, A., Deho', F., Schifano, F., Montorsi, F., & Salonia, A. (2024). Medications mostly associated with priapism events: assessment of the 2015-2020 Food and Drug Administration (FDA) pharmacovigilance database entries. International Journal of Impotence Research, 36(1), 50–54. https://doi.org/10.1038/s41443-022-00583-3

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A mirtazapina é outro antidepressivo que atua através da inibição central dos recetores adrenérgicos alfa-2 pré-sinápticos, o que leva a um aumento da libertação de serotonina e norepinefrina. Além disso, a mirtazapina é também um potente antagonista dos recetores histamínicos H1, resultando em sedação.

Referências:

Jilani, T. N., Gibbons, J. R., & Faizy, R. M. (2024). Mirtazapine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519059/

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Os principais efeitos secundários da mirtazapina incluem o aumento de peso e a boca seca.

Referências:

Jilani, T. N., Gibbons, J. R., & Faizy, R. M. (2024). Mirtazapine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519059/

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A mirtazapina é utilizada como antidepressivo em doses entre 15 e 45 mg e, como auxiliar do sono, pode ser particularmente útil em doentes com depressão comórbida. A mirtazapina pode também beneficiar doentes com apetite reduzido, fragilidade, perturbações do sono e necessidade de ganhar peso.

Referências:

Alam, A., Voronovich, Z., & Carley, J. A. (2013). A review of therapeutic uses of mirtazapine in psychiatric and medical conditions. *The Primary Care Companion for CNS Disorders*, *15*(5), Article PCC.13r01525. https://doi.org/10.4088/PCC.13r01525

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A sedação parece ser mais pronunciada em doses mais baixas. A mirtazapina é habitualmente utilizada em doses entre 7,5 e 15 mg para auxiliar o sono, com dados que indicam um benefício mínimo em termos de sedação em doses superiores a 15 mg.

Referências:

Alam, A., Voronovich, Z., & Carley, J. A. (2013). A review of therapeutic uses of mirtazapine in psychiatric and medical conditions. *The Primary Care Companion for CNS Disorders*, *15*(5), Article PCC.13r01525. https://doi.org/10.4088/PCC.13r01525

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Foram realizados estudos recentes que avaliam a eficácia da mirtazapina para o sono. Um ensaio clínico aleatorizado e controlado em adultos com mais de 65 anos comparou 7,5 mg com placebo correspondente. Após quatro semanas, verificou-se uma melhoria significativa no Índice de Gravidade da Insónia, sem efeitos adversos relevantes.

Referências:

Nguyen, P. V., Dang-Vu, T. T., Forest, G., Desjardins, S., Forget, M. F., Vu, T. T., Nguyen, Q. D., Kouassi, E., & Desmarais, P. (2025). Mirtazapine for chronic insomnia in older adults: a randomised double-blind placebo-controlled trial-the MIRAGE study. Age and Ageing, 54(3), afaf050. https://doi.org/10.1093/ageing/afaf050

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Outro ensaio clínico aleatorizado e controlado, desta vez em adultos entre os 18 e os 85 anos, utilizou mirtazapina em doses entre 7,5 e 15 mg. Às seis semanas, verificou-se novamente uma melhoria significativa nas pontuações do Índice de Gravidade da Insónia. No entanto, às 12 semanas, a diferença em relação ao placebo deixou de ser estatisticamente significativa.

Referências:

Bakker, M. H., Hugtenburg, J. G., Bet, P. M., Twisk, J. W., van der Horst, H. E., & Slottje, P. (2025). Effectiveness of low-dose amitriptyline and mirtazapine in patients with insomnia disorder and sleep maintenance problems: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in general practice (DREAMING). The British Journal of General Practice, 75(756), e474–e483. https://doi.org/10.3399/BJGP.2024.0173

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Nesta figura, é possível observar a melhoria às seis semanas com a mirtazapina, representada pelo círculo, mas ao longo do tempo esta diferença foi desaparecendo após o término do período de tratamento.

Referências:

Bakker, M. H., Hugtenburg, J. G., Bet, P. M., Twisk, J. W., van der Horst, H. E., & Slottje, P. (2025). Effectiveness of low-dose amitriptyline and mirtazapine in patients with insomnia disorder and sleep maintenance problems: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in general practice (DREAMING). The British Journal of General Practice, 75(756), e474–e483. https://doi.org/10.3399/BJGP.2024.0173

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Os pontos-chave desta secção incluem: a doxepina em doses baixas de 3 a 6 mg melhora a manutenção e a eficiência do sono com efeitos secundários anticolinérgicos mínimos. A trazodona é amplamente prescrita para a insónia, apesar de não ter aprovação da FDA nem suporte das diretrizes para o seu uso na insónia crónica.

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A mirtazapina pode melhorar os sintomas de insónia, especialmente em doses baixas de 7,5 a 15 mg. A mirtazapina é particularmente útil quando a insónia coexiste com depressão, apetite reduzido, fragilidade ou perda de peso.

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Próxima seção

08. Antipsicóticos, anti-histamínicos e magnésio para insônia

Objetivos de aprendizagem:
Ao concluir esta atividade, o participante será capaz de:

Descrever os critérios diagnósticos do transtorno de insônia crônica e aplicar o Índice de Gravidade da Insônia para rastreamento de pacientes e monitoramento da resposta ao tratamento.
Comparar a eficácia, a posologia e os perfis de segurança dos agentes aprovados pela FDA e dos utilizados off-label para insônia, incluindo antagonistas duais dos receptores de orexina, fármacos Z, benzodiazepínicos, agonistas da melatonina e antidepressivos sedativos.
Selecionar a farmacoterapia adequada para a insônia em populações especiais, incluindo gestantes, idosos, pacientes em uso de opioides ou com transtorno por uso de substâncias comórbido, e pacientes que necessitam de tratamento de longo prazo.

Data de publicação original: 5 de agosto de 2026
Data de expiração: 5 de agosto de 2029

Docente: Bhanu Kolla, M.D.
Editor médico: Tomás Abudarham, M.D.

Divulgações financeiras relevantes:

Nenhum dos docentes, planejadores e revisores desta atividade educacional tem relações financeiras relevantes a divulgar nos últimos 24 meses com empresas não elegíveis cujo negócio principal seja produzir, comercializar, vender, revender ou distribuir produtos de saúde utilizados por ou em pacientes.

Informações de contato: Para dúvidas sobre o conteúdo ou o acesso a esta atividade, entre em contato em support@psychopharmacologyinstitute.com

Instruções para participação e crédito:
Os participantes devem concluir a atividade on-line dentro do período de validade do crédito indicado acima.

Siga estes passos para obter crédito CME:

Veja o conteúdo educacional exigido na página deste curso.
Complete a Avaliação Pós-Atividade para fornecer o feedback necessário para fins de credenciamento contínuo e para o desenvolvimento de futuras atividades. NOTA: Completar a Avaliação Pós-Atividade após o questionário é requisito para receber o crédito obtido.
Baixe seu certificado.

Observe que as datas de conclusão dos certificados de CME e SA CME são registradas em UTC. Dependendo do seu fuso horário local, as atividades concluídas no fim do dia podem aparecer no seu certificado com a data do dia seguinte.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Declaração de credenciamento (tradução de referência): Esta atividade foi planejada e implementada de acordo com os requisitos e políticas de credenciamento do Accreditation Council for Continuing Medical Education, por meio da provisão conjunta da Medical Academy LLC e do Psychopharmacology Institute. A Medical Academy é credenciada pelo ACCME para fornecer educação médica continuada para médicos.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Declaração de designação de créditos (tradução de referência): A Medical Academy designa esta atividade permanente para um máximo de 1 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Os médicos devem reivindicar apenas o crédito proporcional à extensão de sua participação na atividade.

A ANCC reconhece os créditos AMA PRA Category 1 Credit(s)™ como horas de contacto, de acordo com a seguinte equivalência: 1 CME = 1 hora de contacto. Todo o nosso conteúdo é de psicofarmacologia, pelo que as horas de farmacologia indicadas no seu certificado correspondem aos créditos atribuídos a essa atividade. O certificado indica-as numa linha própria, separada da declaração de designação de créditos.

Divulgação sobre o uso de inteligência artificial (IA):
Ferramentas de inteligência artificial (IA) podem ter sido utilizadas em etapas limitadas do desenvolvimento desta atividade (p. ex., redação ou refinamento de linguagem). A ferramenta específica, a versão e a data de uso estão documentadas internamente.
A IA não determina recomendações clínicas. Todo o conteúdo é revisado, verificado e aprovado pelos docentes e editores médicos listados, e reflete o julgamento clínico humano independente, em conformidade com os ACCME Standards for Integrity and Independence in Accredited Continuing Education.