Versão em texto
Semaglutida para o ganho de peso induzido pela clozapina
Neste Quick Take, abordaremos um ensaio clínico relevante que pode modificar nossa abordagem ao manejo do ganho de peso em pacientes em uso de clozapina. Especificamente, analisaremos o estudo COaST — sigla em inglês para Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment —, recentemente publicado no The Lancet Psychiatry por Dan Siskind e colaboradores da Austrália.
A sigla é bastante pertinente, uma vez que o estudo investigou o agonista do GLP-1 semaglutida como tratamento adjuvante em pacientes obesos com esquizofrenia em uso de clozapina.
Baixe o PDF e outros arquivos
Ganho de peso induzido por antipsicóticos: uma questão de sobrevida
O manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos e suas consequências metabólicas é fundamental para a longevidade dos nossos pacientes. Isso é particularmente verdadeiro para aqueles em uso de antipsicóticos com alto risco metabólico, como a clozapina.
A morbimortalidade iatrogênica associada aos antipsicóticos — incluindo o ganho de peso — é um fator que contribui para a redução da expectativa de vida desses pacientes, principalmente em decorrência de morte precoce por doença cardiovascular. Embora haja alguma experiência com a metformina como tratamento adjuvante para reduzir esse risco, ela claramente é insuficiente para a maioria dos pacientes.
Agonistas do GLP-1: uma mudança de paradigma no manejo do peso
Os agonistas do GLP-1 revolucionaram o tratamento do diabetes e o manejo do peso na população geral. Agentes de segunda geração, mais recentes, como a semaglutida, apresentam maior eficácia do que seus predecessores.
Contudo, ainda carecíamos de evidências oriundas de ensaios clínicos para o uso desses agonistas do GLP-1 mais modernos em pacientes com psicose, uma vez que estes são habitualmente excluídos de tais estudos. O estudo COaST vem preencher essa lacuna de conhecimento.
Baixe o PDF e outros arquivos
Estudo COaST: delineamento e desafios
O estudo COaST foi um ensaio randomizado e controlado por placebo com 31 pacientes com esquizofrenia em uso de clozapina. Os participantes receberam semaglutida subcutânea 2 mg semanal ou placebo. O estudo foi duplo-cego, exceto para as enfermeiras da pesquisa, já que a equipe não conseguiu obter canetas de injeção de placebo.
A escassez global de semaglutida na época resultou em duas limitações:
- Foi utilizada a dose de 2 mg em vez da dose habitual de 2,4 mg indicada para obesidade.
- O recrutamento foi encerrado precocemente, resultando em apenas 31 participantes.
O estudo teve duração de 36 semanas. Os participantes precisavam apresentar obesidade e peso estável em uso de clozapina — ou seja, já haviam ganhado peso com o medicamento e não se encontravam mais na fase aguda de ganho ponderal. Tratou-se de um estudo de fase 2, uma vez que a semaglutida não estava aprovada na Austrália nem na Nova Zelândia para o tratamento da obesidade à época.
Resultados: perda de peso substancial com semaglutida
Os resultados foram expressivos:
- Grupo semaglutida: perda de 13,88% do peso corporal
- Grupo placebo: perda de 0,42% do peso corporal
Isso corresponde a um tamanho de efeito d de Cohen de 1,68.
Os desfechos secundários demonstraram benefícios semelhantes:
- A hemoglobina glicada (HbA1c) reduziu de 5,4% para 5% com a semaglutida
- Nenhuma alteração foi observada no grupo placebo
A magnitude da perda de peso foi comparável ou até superior à observada em ensaios com semaglutida na população geral. E, de forma relevante, 2/3 dos participantes perderam pelo menos 10% do peso corporal — o que é bastante significativo em nível individual.
Baixe o PDF e outros arquivos
Considerações sobre segurança e estabilidade clínica
Dado o tamanho reduzido da amostra, não é possível estabelecer conclusões definitivas sobre segurança. No entanto:
- Diarreia foi observada, conforme esperado com agonistas do GLP-1
- Não houve piora da constipação (embora o autorrelato seja pouco confiável)
- Os níveis séricos de clozapina não foram afetados
- A psicopatologia permaneceu estável ou apresentou discreta melhora. Este é um dado importante, uma vez que os agonistas do GLP-1 também atuam no sistema nervoso central, com efeitos sobre os sistemas motivacionais.
Implicações clínicas e desafios de acesso
A adição de semaglutida ao esquema terapêutico de pacientes com obesidade em uso de clozapina promove perda de peso significativa e parece ser segura tanto do ponto de vista clínico quanto psiquiátrico. A grande questão para cada um de nós é: como viabilizar esse tratamento para todos os pacientes no nosso contexto de prática? Você se tornará um especialista na prescrição de agonistas do GLP-1, assim como talvez já faça com a metformina?
Você tem acesso a especialistas, ou será o médico de atenção primária do paciente quem irá prescrever a semaglutida? As soluções serão locais e dependerão da sua realidade específica, incluindo o acesso ao medicamento via plano de saúde ou outros mecanismos de cobertura.
Baixe o PDF e outros arquivos
Reduzindo a lacuna entre pesquisa e prática clínica
Considero este um estudo marco em nossa área, e devemos nos entusiasmar com a possibilidade de dispor de melhores ferramentas para ajudar nossos pacientes em uso de clozapina a manterem esse tratamento com segurança. Evidentemente, estudos de maior porte são necessários para detalhamentos, incluindo uma avaliação de segurança mais robusta — mas acredito que o achado principal de perda de peso substancial associada à melhora da HbA1c nesse grupo se sustentará.
Há, naturalmente, a questão da durabilidade dos resultados e de como integrar a semaglutida a intervenções comportamentais, ou utilizá-la de forma mais precoce, antes do estabelecimento do ganho de peso. No entanto, minha principal preocupação é outra: a chamada lacuna entre pesquisa e prática clínica, ou seja, o tempo necessário para que tratamentos baseados em evidências alcancem todos os pacientes na prática assistencial.
Preocupa-me que, daqui a dez anos, ainda estejamos discutindo a possibilidade de usar agonistas do GLP-1 para o manejo do ganho de peso induzido pela clozapina, sem termos conseguido consolidá-los como padrão de cuidado com acesso garantido a todos que desejarem utilizá-los.
Como área, precisamos encontrar formas de disseminar tratamentos baseados em evidências de maneira mais rápida e eficaz. Do contrário, nossos pacientes continuarão a apresentar desvantagem em termos de mortalidade. Encerro com esta mensagem de defesa — de advocacy, se preferir — em favor dos nossos pacientes com transtornos mentais graves.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia
Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD
Background
People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.
Methods
COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).
Findings
166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.
Interpretation
Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.
Funding
National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.
Baixe o PDF e outros arquivos
Referência
Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.
