Em resumo
A trazodona é aprovada pela FDA para o transtorno depressivo maior, mas é predominantemente prescrita off-label para insônia. Em doses baixas (25–100 mg), produz sedação. Doses mais altas (150–600 mg) são necessárias para a eficácia antidepressiva, porém aumentam a hipotensão ortostática e a sedação, limitando a tolerabilidade. Seu baixo potencial de abuso a torna uma opção hipnótica razoável em pacientes com transtornos por uso de substâncias.
- Quando considerar a trazodona:
- Insônia, particularmente quando adicionada a um ISRS/ISRSN para distúrbio do sono persistente ou emergente ao tratamento
- Insônia em pacientes com transtornos por uso de substâncias, nos quais benzodiazepínicos e drogas Z apresentam risco de uso indevido
- Necessidade de um hipnótico genérico de baixo custo com perfil de segurança favorável para uso de curto prazo
- Considere alternativas quando:
- Pacientes do sexo masculino apresentarem fatores de risco para priapismo (anemia falciforme, anomalias anatômicas do pênis)
- Cardiopatia, prolongamento do intervalo QT ou uso concomitante de medicamentos que prolongam o QT
- Alto risco de quedas em pacientes idosos (considerar hipotensão ortostática e sedação)
- Busca por tratamento de insônia de primeira linha baseado em evidências (TCC-I é preferida; a AASM recomenda contra o uso de trazodona)
- Monoterapia antidepressiva for necessária (uso limitado como antidepressivo primário; ISRSs/ISRSNs são preferidos)
- Uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A4 (risco de aumento dos níveis de trazodona e toxicidade)
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
-
A trazodona é um composto fenilpiperazínico classificado como antagonista de serotonina e inibidor da recaptação (SARI) [1,2]
- O mecanismo de ação da trazodona envolve um potente antagonismo dos receptores 5-HT2 e uma inibição mais fraca da recaptação de serotonina
- Também bloqueia os receptores histaminérgicos (H1) e α-1-adrenérgicos
- A trazodona também antagoniza outros receptores monoaminérgicos, incluindo 5-HT2B e 5-HT2C, e é agonista parcial do receptor 5-HT1A
[1]
-
A trazodona apresenta farmacologia dose-dependente [3,4]
- Em doses baixas (25–100 mg), predominam o antagonismo 5-HT2A, o bloqueio α1 e o antagonismo H1, produzindo sedação com efeito antidepressivo mínimo.
- Em doses mais altas (100–600 mg), a contribuição relativa da inibição do SERT aumenta
-
Esse perfil de receptores distingue a trazodona dos ISRSs e pode explicar seus efeitos promotores do sono e as menores taxas de disfunção sexual [5–7]
-
A trazodona apresenta menor carga anticolinérgica em comparação com outras opções terapêuticas amplamente utilizadas, como os antidepressivos tricíclicos [4,8,9]
-
Antagonismo do receptor α1-adrenérgico
-
Antagonismo do receptor histaminérgico H1
- Modelos de receptores preveem ~84 % de ocupação de H1 com 50 mg à noite [4]
- Contudo, o efeito hipnótico da trazodona não é simplesmente um efeito sedativo do tipo anti-histamínico; modelos mecanísticos atribuem o benefício ao sono à combinação do antagonismo 5-HT2A + α1 + H1
- A menor afinidade pelo H1 em comparação com os antidepressivos tricíclicos e a mirtazapina pode explicar a menor propensão ao ganho de peso [3]
-
Antagonismo do receptor 5-HT2A
-
Inibição do transportador de serotonina (SERT)
- Relativamente fraca em comparação com os ISRSs [1,11]
- Em doses baixas (25-100 mg), o antagonismo de receptores predomina sobre a inibição da recaptação [4]
- Modelos ainda preveem ocupação parcial do SERT (~75 %), insuficiente para saturar o transportador de serotonina (SERT).
- Doses mais altas (150-600 mg) são necessárias para a saturação clínica do SERT, o que pode estar correlacionado à atividade antidepressiva [7]
Farmacocinética e interações medicamentosas
Metabolismo
- A trazodona é metabolizada primariamente via CYP3A4 ao metabólito ativo m-clorofenilpiperazina (mCPP) [1,12]
- O mCPP é subsequentemente metabolizado pelo CYP2D6 [12]
- O mCPP apresenta alta afinidade por diversos receptores serotoninérgicos, incluindo 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT2A, 5-HT1B e 5-HT1A [13]
- Como o mCPP atua como agonista enquanto a trazodona atua como antagonista, ele tem o potencial de modular o perfil farmacodinâmico líquido do medicamento [13]
- Em humanos, os níveis sistêmicos de mCPP são tipicamente inferiores a 10 % dos de trazodona [13,14]
- Resultados falso-positivos para MDMA (ecstasy) podem ocorrer em testes toxicológicos urinários devido à produção de mCPP [15]
Considerações sobre biodisponibilidade
- Efeito dos alimentos:
- Os alimentos aumentam a quantidade total de fármaco absorvida, mas reduzem a concentração de pico (Cmax) e retardam o tempo para atingi-la [1]
- Tempo até a concentração de pico: Aproximadamente 1 hora com estômago vazio; 2 horas quando ingerida com alimentos [1]
- Para insônia: Melhor administrada com estômago vazio para obter início mais rápido da sedação
- Para depressão: Deve ser tomada logo após uma refeição ou lanche leve para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais
Meia-vida
- Comprimido: 5 a 9 horas [16]
- Solução oral: Aproximadamente 18 horas (estado alimentado) [17]
- Prolongada em pacientes obesos
Interações Medicamentosas
Interações farmacocinéticas
- Níveis de trazodona aumentados por:
- Inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol,
claritromicina, voriconazol, indinavir) [1] - Considere uma dose menor de trazodona com base na tolerabilidade e monitore
o surgimento de efeitos adversos, como sedação ou prolongamento do intervalo QTc
- Inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol,
- Níveis de trazodona diminuídos por:
- Indutores potentes do CYP3A4 (ex.: carbamazepina, fenitoína, rifampicina,
erva-de-são-joão) [1] - Monitore atentamente a resposta terapêutica; pode ser necessário aumentar
a dose de trazodona
- Indutores potentes do CYP3A4 (ex.: carbamazepina, fenitoína, rifampicina,
- Substratos com índice terapêutico estreito:
- A trazodona pode aumentar as concentrações séricas de digoxina e fenitoína
[1]
- A trazodona pode aumentar as concentrações séricas de digoxina e fenitoína
Interações farmacodinâmicas
- Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs)
- O uso concomitante de IMAOs e trazodona é contraindicado devido ao
risco aumentado de síndrome serotoninérgica
- O uso concomitante de IMAOs e trazodona é contraindicado devido ao
- Fármacos serotoninérgicos
- O uso concomitante aumenta o risco de síndrome serotoninérgica [1]
- Exemplos: ISRSs, ISRSNs, ADT, triptanas, fentanil, lítio, tramadol,
triptofano, buspirona, erva-de-são-joão
- Agentes antiplaquetários e anticoagulantes
- O uso concomitante pode potencializar o risco de sangramento [1]
- Exemplos: varfarina, rivaroxabana, dabigatrana, ácido acetilsalicílico, clopidogrel,
AINEs
- Depressores do SNC
- A trazodona pode potencializar o efeito do álcool, dos barbitúricos e
de outros depressores do SNC [1] - Oriente os pacientes sobre os efeitos sedativos aditivos
- A trazodona pode potencializar o efeito do álcool, dos barbitúricos e
- Fármacos que prolongam o intervalo QT
- O uso concomitante pode somar-se aos efeitos da trazodona sobre o QT e aumentar
o risco de arritmia cardíaca [1]
- O uso concomitante pode somar-se aos efeitos da trazodona sobre o QT e aumentar
- Evite o uso com:
- Antiarrítmicos: Classe 1A (quinidina, procainamida, disopiramida)
e Classe 3 (amiodarona, sotalol) - Certos antipsicóticos (ziprasidona, clorpromazina,
tioridazina)
- Antiarrítmicos: Classe 1A (quinidina, procainamida, disopiramida)
Formas farmacêuticas
- Liberação imediata:
- Comprimidos ranhurados:
- 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg
- Os comprimidos podem ser engolidos inteiros ou partidos ao meio pela ranhura;
não devem ser mastigados nem triturados [1] - Genérico, Desyrel
- Solução oral:
- 10 mg/mL (frascos de 150 mL e 300 mL)
- Deve ser administrada exclusivamente com o adaptador e a seringa oral fornecidos; não utilize uma colher de chá doméstica (pode ocorrer superdosagem)
[17] - Raldesy
- Comprimidos ranhurados:
- Considerações sobre a formulação:
- Deve ser tomada logo após uma refeição ou lanche leve para otimizar
a absorção [1] - O alimento aumenta a absorção, reduz a concentração de pico e retarda
o tempo até a concentração de pico [1] - Para insônia: preferencialmente tomada com o estômago vazio para obter
início de sedação mais rápido - Para depressão: deve ser tomada logo após uma refeição ou lanche leve
para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais
- Deve ser tomada logo após uma refeição ou lanche leve para otimizar
Indicações
Indicações aprovadas pela FDA
Transtorno depressivo maior
(TDM)
- A trazodona é aprovada para o tratamento do TDM em adultos [1]
- Raramente utilizada como antidepressivo de primeira linha devido à sedação e
à hipotensão ortostática em doses terapêuticas [5,18] - Pode ser considerada como agente alternativo quando:
- Posologia:
- Dose inicial: 150 mg/dia em doses divididas conforme a bula [1]
- No entanto, alguns clínicos iniciam com doses tão baixas quanto 50 mg duas vezes ao dia (BID) para melhorar a tolerabilidade, com alvo de 75–150 mg duas vezes ao dia (BID).
- Titulação: pode ser aumentada 50 mg/dia a cada 3 a 4 dias
- Dose-alvo: 200–400 mg/dia em doses divididas (faixa terapêutica habitual) [18]
- Dose máxima: 400 mg/dia (pacientes ambulatoriais); 600 mg/dia (pacientes internados)
[1] - Os efeitos sedativos podem ser minimizados administrando-se uma parcela maior
da dose diária ao deitar (QHS) [1] - Evite doses > 400 mg/dia em pacientes com doença cardiovascular
ou idosos, devido ao risco de prolongamento do intervalo QT [21,22]
- Dose inicial: 150 mg/dia em doses divididas conforme a bula [1]
Usos off-label
Insônia
- Baixo potencial de abuso em comparação com benzodiazepínicos e drogas Z; pode ser preferível em pacientes com transtornos por uso de substâncias [5]
- A trazodona em baixa dose é frequentemente associada a outros antidepressivos (p. ex., ISRSs, fluoxetina, paroxetina, sertralina) para tratar a insônia persistente ou emergente do tratamento em pacientes com depressão [20,23]
- O uso off-label da trazodona para o tratamento da insônia é o motivo mais frequente de sua prescrição e está entre os hipnóticos mais amplamente prescritos nos EUA [5,24,25]
- O efeito hipnótico ocorre em doses muito menores (25–100 mg) do que as necessárias para a ação antidepressiva, mediado principalmente pelo bloqueio dos receptores 5-HT2A e α1 [4,5]
- Posologia:
- Dose inicial: 25–50 mg ao deitar [5]
- Titulação: pode-se aumentar em incrementos de 50 mg conforme resposta e tolerabilidade
- Dose-alvo: 50–100 mg ao deitar (faixa eficaz mais comum) [5]
- Dose máxima: 200 mg ao deitar
- Administração: preferencialmente em jejum quando utilizada para insônia; alimentos retardam a absorção em 1–2 horas
- Evidências de eficácia:
- Dados de metanálises sustentam melhoras na qualidade subjetiva do sono e reduções nos despertares noturnos [26]
- Uma revisão sistemática de 2024 identificou benefícios adicionais: redução do tempo de vigília após o início do sono e melhora do tempo total de sono objetivo à polissonografia [9]
- Notavelmente, a trazodona não afetou a percepção subjetiva do tempo total de sono [9]
- Posicionamento nas diretrizes:
- Insônia crônica: a American Academy of Sleep Medicine (AASM) recomenda contra o uso de trazodona para insônia de início do sono ou de manutenção do sono devido a evidências limitadas de eficácia [27]
- A terapia cognitivo-comportamental para insônia (CBT-I) permanece como o tratamento de primeira linha preferencial [28]
Comportamento agressivo ou agitado associado à demência
- A trazodona é frequentemente prescrita off-label para atenuar os sintomas comportamentais e psicológicos da demência (BPSD), embora os dados sejam limitados [29–33]
- Posicionamento nas diretrizes:
- Perfil comparativo versus antipsicóticos atípicos:
- Mortalidade: a trazodona está associada a mortalidade por todas as causas significativamente menor em comparação com antipsicóticos atípicos [29]
- Quedas e fraturas: novos usuários de trazodona apresentam taxas comparáveis de quedas (HR ponderado 0,91) e fraturas osteoporóticas maiores (HR ponderado 1,03) nos primeiros 90 dias de início do tratamento [29]
- Posologia:
- Dose inicial: 25–50 mg uma vez ao dia ao deitar
- Titulação: pode-se aumentar conforme resposta e tolerabilidade
- Dose máxima: 300 mg ao deitar [29]
- Alguns especialistas visam doses na faixa inferior, raramente excedendo 100–150 mg/dia
Ansiedade
- Uso off-label com evidências limitadas. Não é recomendada como tratamento primário para transtornos de ansiedade
- Apenas um estudo sustenta a eficácia da trazodona no transtorno de ansiedade generalizada [36]
- Sem eficácia no tratamento do transtorno de pânico e agorafobia [36]
Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns
Neurológico/Psiquiátrico
- Sonolência/Sedação (incidência de 24–41 %)
- Efeito adverso mais proeminente [1]
- Dose-dependente e tipicamente mais pronunciado no início do tratamento
- Pode ser minimizado com a administração ao deitar; contudo, alguns pacientes apresentam efeito residual matinal
- Tontura/Sensação de cabeça leve (incidência de 20–28 %)
- Cefaleia (incidência de 10–20 %) [1]
- Fadiga (incidência de 6–11 %) [1]
- Nervosismo (incidência de 6–15 %) [1]
- Confusão (incidência de 5 %) [1]
- Tremor (incidência de 3–5 %) [1]
- Ataxia/Incoordenaçção motora (incidência de 2–5 %) [1]
Cardiovascular
- Hipotensão ortostática (incidência de 4–7 %)
- Decorre do antagonismo do receptor adrenérgico alfa-1 [5]
- Pode estar associada a maior risco de quedas em residentes de instituições de longa permanência [37]
- Os fatores de risco incluem idade avançada, doença cardiovascular, hipovolemia/desidratação e uso concomitante de anti-hipertensivos
- O uso concomitante com anti-hipertensivos pode exigir redução da dose do anti-hipertensivo [1]
- Síncope (incidência de 3–5 %) [1]
- Taquicardia/Palpitações (incidência <2 %) [1]
Gastrointestinal
- Boca seca (incidência de 15-34%) [1]
- Apesar de não apresentar atividade anticolinérgica significativa, a boca seca é
comum [1] - O manejo inclui goma de mascar sem açúcar, hidratação adequada e substitutos salivares
- Apesar de não apresentar atividade anticolinérgica significativa, a boca seca é
- Náuseas/vômitos (incidência de 10-13%) [1]
- Geralmente transitórios e com melhora ao longo do tratamento
- A administração com alimentos pode reduzir as náuseas, mas retarda a absorção em 1-2
horas
- Constipação (incidência de 7-8%) [1]
- Diarreia (incidência de 5%) [1]
Outros efeitos adversos comuns
- Visão turva (incidência de 6-15%) [1]
- Congestão nasal/sinusal (incidência de até 6%) [1]
- Alterações de peso (acesse o guia completo Ganho de peso induzido por antidepressivos)
- Dor musculoesquelética (incidência de 5-6%) [1]
- Edema/alterações cutâneas (incidência de 3-7%) [1]
- Disfunção sexual
- Risco de quedas
- A trazodona foi associada a risco de quedas significativamente elevado
em comparação a controles sem distúrbios do sono em um grande estudo de coorte retrospectivo do Medicare com 1,7 milhão de beneficiários com idade ≥65 anos [44]- A trazodona apresentou taxas de quedas mais altas (9,5%) do que o zolpidem de liberação imediata (7,7%), porém menores do que as benzodiazepinas (11,3%)
- O risco de quedas associado à trazodona pode ser atribuído a efeitos adversos como sonolência diurna e hipotensão ortostática, particularmente preocupantes ao despertar
- A trazodona foi associada a risco de quedas significativamente elevado
Efeitos adversos graves
- Priapismo (incidência <1%) [45]
- Efeito adverso raro, porém grave, que requer atenção médica imediata [1,10,46,47]
- Definido como ereção dolorosa com duração superior a 6 horas
- Se não tratado prontamente, pode resultar em dano irreversível ao tecido erétil e impotência permanente
- Homens que apresentem ereção com duração >4 horas devem suspender o medicamento imediatamente e buscar atendimento de emergência [1]
- Mecanismo: presumivelmente relacionado ao antagonismo do receptor adrenérgico alfa-1, que impede a contração do músculo liso e a detumescência
[4,10] - Fatores de risco [10,48]
- Anemia falciforme
- Mieloma múltiplo
- Leucemia
- Deformação anatômica do pênis (angulação, fibrose cavernosa, doença de Peyronie)
- Efeito adverso raro, porém grave, que requer atenção médica imediata [1,10,46,47]
- Arritmias cardíacas
- A trazodona prolonga o intervalo QT/QTc e pode causar arritmias cardíacas [1,18,49–52]
- Relatos pós-comercialização incluem prolongamento do QT, torsades de pointes
e taquicardia ventricular em doses tão baixas quanto 100 mg/dia [1]
- Relatos pós-comercialização incluem prolongamento do QT, torsades de pointes
- Mecanismo: inibição concentração-dependente da corrente do canal hERG [22]
- Evitar o uso em pacientes com [1,53]
- Prolongamento do QT conhecido
- Histórico de arritmias cardíacas
- Infarto do miocárdio recente (fase inicial de recuperação)
- Uso concomitante de inibidores do CYP3A4 ou outros fármacos que prolongam o QT
(antiarrítmicos classe 1A/3, determinados antipsicóticos, determinados antibióticos)
- A trazodona prolonga o intervalo QT/QTc e pode causar arritmias cardíacas [1,18,49–52]
- Síndrome serotoninérgica (acesse o guia completo Síndrome serotoninérgica)
- Risco aumentado de sangramento
- Fármacos que interferem na recaptação de serotonina aumentam o risco de sangramento
[1,54,55]- Os eventos hemorrágicos variam de equimoses, epistaxe e petéquias a hemorragias gastrointestinais potencialmente fatais
- O risco é aditivo com agentes antiplaquetários, anticoagulantes e AINEs
- Mecanismo: a inibição da recaptação de serotonina leva à depleção de serotonina plaquetária, comprometendo a agregação plaquetária
- Monitorar os índices de coagulação ao iniciar, titular ou suspender a trazodona em pacientes em uso de varfarina [1]
- Fármacos que interferem na recaptação de serotonina aumentam o risco de sangramento
- Hiponatremia
- Ativação de mania/hipomania
- Glaucoma de ângulo fechado
- A dilatação pupilar causada por antidepressivos pode desencadear uma crise de fechamento angular em pacientes com ângulos anatomicamente estreitos [1]
- Evitar o uso em pacientes com glaucoma de ângulo fechado não tratado
- Síndrome de descontinuação
Uso em populações especiais
Gravidez
- Segurança no primeiro trimestre:
- Estudos em animais não demonstraram aumento de anomalias congênitas em ratos
[59–61] - Nenhuma diferença nas taxas de malformações, abortos espontâneos ou natimortos entre monoterapia ou politerapia com trazodona em comparação a controles em uso de ISRS, de acordo com um estudo de coorte multicêntrico recente [62]
- Uma revisão sistemática dos desfechos fetais após exposição à trazodona confirmou ausência de aumento no risco de anomalias congênitas [63]
- Estudos em animais não demonstraram aumento de anomalias congênitas em ratos
- Complicações na gravidez:
- A trazodona e seu metabólito ativo (mCPP) atravessam a placenta [64]
- Nenhuma associação com pré-eclâmpsia em estudos de bases de dados de seguros de saúde [65]
- Trazodona 50 mg/dia não demonstrou complicações neonatais e reduziu o risco de depressão pós-parto em um ECR de insônia no terceiro trimestre [66]
- Considerações clínicas:
Amamentação
- Não é de primeira linha para pacientes em amamentação sem tratamento prévio; ISRS com dados de segurança mais extensos podem ser preferidos [69,70]
- A trazodona é excretada no leite materno em níveis baixos
- Dados limitados sugerem segurança com base em relatos de casos [64,74]
- Monitorar os lactentes amamentados quanto a:
- Sedação
- Padrões inadequados de alimentação
- Adequação do ganho de peso
Comprometimento hepático
- A trazodona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática
[1] - Usar com cautela nessa população
- Dose inicial: usar a menor dose recomendada para a indicação.
Pode-se titular gradualmente com base na resposta e na tolerabilidade [75] - Monitorar atentamente efeitos adversos dose-dependentes (p. ex.,
sedação excessiva) que podem mimetizar ou agravar a encefalopatia hepática [75] - Não exceder a dose máxima específica para a indicação ou 400 mg/dia,
o que for menor [76]
Insuficiência renal
- A trazodona não foi estudada em pacientes com insuficiência renal
[1] - Não parece ser necessário ajuste de dose para insuficiência leve a grave; titular com cautela
- Não é significativamente dialisada
Idosos
- Não é necessário ajuste de dose rotineiro [1]
- Dose inicial: 25–50 mg ao deitar; pode-se aumentar em incrementos de
25–50 mg/dia
Nomes comerciais
- EUA: Desyrel, Raldesy
- Canadá: AG-Trazodone, APO-Trazodone, APO-Trazodone D,
JAMP-Trazodone, PMS-Trazodone, TEVA-Trazodone - Outros países/regiões: Andhora, Anxidone, Apo-Trazodone, Azod,
Cirzodone, Cloridrato de trazodona, Codipzona, Codipzona sr, Dazod,
Deprel, Deprax, Depresil, Depyrel, Desirel, Desyrel, Desyrel xl,
Devidon, Dezodone, Doctrazodone, Donaren, Fishdon, Frizotex, Inseris xr,
Loredon, Mei su yu, Mesyrel, Molipaxin, Motraz, Myungin trazodone hcl,
Nestrolan, Oleptro, Pms Trazodone, Reslin, Serazon, Shu xu, Sonic,
Suxatrin, Taxagon AC, Taxagon ad, Thombran, Torlex, Tradep, Trant,
Trarett, Trazadol, Trazalon, Trazaril, Trazo, Trazodel, Trazodon,
Trazodon glenmark, Trazodon hcl sandoz, Trazodon hcl xiromed, Trazodon
hexal, Trazodon hydrochloride accord, Trazodon neuraxpharm, Trazodil,
Trazodona, Trazodona accord, Trazodona cinfa, Trazodona clorhidrato,
Trazodona Farmoz, Trazodona Generis, Trazodona hcl, Trazodona lakor,
Trazodona Mepha, Trazodona normon, Trazodona sandoz, Trazodona wynn,
Trazodone, Trazodone Actavis, Trazodone eg, Trazodone glenmark,
Trazodone HCL, Trazodone hydrochloride amel, Trazodone kent, Trazodone
Pharmasant, Trazolam, Trazolan, Trazomet, Trazonil, Trazopax,
Trazopress, Trazone, Trazone ac, Trazone od, Triticum, Triticum od,
Trittico, Trittico ac, Trittico cr, Trittico ep, Trittico er, Trittico
prolong, Trittico xr, Tronsalan, Undepre, Zazadone, Zorel
Referências
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