Ganho de peso induzido por antidepressivos: dos mecanismos ao manejo

Em resumo

O ganho de peso induzido por antidepressivos afeta 40–65% dos pacientes. Os agentes de maior risco incluem mirtazapina, paroxetina e antidepressivos tricíclicos (ADT). Bupropiona e fluoxetina apresentam as evidências mais sólidas para perfis favoráveis de peso, enquanto agentes multimodais mais recentes (vortioxetina, vilazodona) também demonstram potencial. No entanto, as comparações são limitadas por restrições metodológicas.

• Recomendações clínicas principais:
  • Seleção do agente: Priorizar antidepressivos de baixo risco — bupropiona (evidência mais favorável) e fluoxetina como opções estabelecidas, ou vortioxetina, vilazodona e trazodona quando o peso for uma preocupação
  • Monitoramento precoce: Monitorar peso/IMC/circunferência abdominal a cada 2–4 semanas nas primeiras 12 semanas, depois a cada 1–3 meses
  • Limiar de intervenção: Uma variação de peso ≥5% em 4 semanas prediz a trajetória de longo prazo e deve motivar a consideração de troca ou estratégias adjuvantes
  • Manejo:
    • Substituição: Trocar para um agente de menor risco quando ocorrer ganho de peso clinicamente significativo
    • Redução de dose: Considerar a redução da dose atual se o controle da depressão permitir
    • Adjuvantes farmacológicos: Quando a substituição não for viável, metformina ou agonistas do GLP-1 podem ser considerados

• O que e quando monitorar:
  • Monitorar peso/IMC/circunferência abdominal a cada 2–4 semanas por 12 semanas, depois a cada 1–3 meses
  • O primeiro mês prediz a trajetória de longo prazo — uma variação de peso ≥5% em 4 semanas deve motivar intervenção
  • O ganho de peso tipicamente surge nos meses 2–3; >80% dos pacientes que ganham peso apresentam aumentos até o mês 3
• Fatores do paciente que amplificam o risco:
  • Homens mais jovens (especialmente com menos de 50 anos)
  • Histórico familiar de obesidade
  • Perda de peso recente antes do tratamento (potencial de efeito rebote)
  • Extremos de IMC (baixo ou alto) ou circunferência abdominal aumentada
  • Padrões de alimentação emocional ou compulsão por carboidratos
  • Terapia antipsicótica concomitante

Introdução

• Este guia oferece uma síntese para esclarecer quais agentes apresentam maior risco metabólico, quem é mais vulnerável e quando o risco se acumula — traduzidos em estratégias práticas.

Epidemiologia do ganho de peso

• O ganho de peso afeta 40–65% dos pacientes em uso de antidepressivos ^[1,2]
• Esse efeito pode surgir tanto nas fases aguda quanto de manutenção do tratamento
  ^[1–4]
• Em pacientes psiquiátricos ambulatoriais, 55% relataram ganho de peso e 41% atingiram o limiar ≥7%, o que ressalta o impacto no ponto de atendimento ^[5]

Impacto clínico

• Risco cardiometabólico: O ganho de peso induzido por antidepressivos agrava a vulnerabilidade cardiometabólica preexistente ^[1,6,7]
  • O ganho de peso durante o tratamento pode agravar obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares em populações que já apresentam prevalência de doenças cardiometabólicas 2–3× maior do que a população geral
    ^[2,8–10]
• Não adesão: O ganho de peso é um fator determinante da descontinuação do tratamento ^[1,6,7]

Risco metabólico

• O uso de antidepressivos tem sido associado a um risco aumentado de diabetes tipo 2 incidente ^[11–13]
  • O ganho de peso é provavelmente o determinante mais relevante do diabetes, por meio da indução de resistência à insulina ^[11]
• A relação bidirecional entre depressão e síndrome metabólica cria um cenário de “duplo impacto” ^[14,15]
  • A depressão aumenta de forma independente as chances de síndrome metabólica ^[14]
  • O uso de antidepressivos em si está associado a chances mais de 2 vezes maiores de síndrome metabólica, independentemente dos sintomas depressivos ^[14]

Mecanismos do ganho de peso induzido por antidepressivos

• Os mecanismos de ganho de peso ou de alteração metabólica são multifatoriais, decorrendo das ações desses fármacos sobre os sistemas que regulam o apetite, a saciedade e o metabolismo energético ^[2]

Visão geral: vias de neurotransmissores e efeitos sobre o peso

Antagonismo do receptor histaminérgico H1

• A alta afinidade pelo receptor histaminérgico H1 está fortemente correlacionada com ^[1,2,16]
  • Aumento do apetite
  • Redução da saciedade
  • Aumento do desejo por carboidratos
• A intensidade desse efeito frequentemente é dose-dependente e está relacionada à afinidade de ligação do fármaco pelo receptor H1.
• Os antidepressivos tricíclicos (ADT, como a amitriptilina) e a mirtazapina destacam-se pelo seu antagonismo H1, que contribui de forma significativa para seus efeitos de ganho de peso ^[1,2,16]
• Alguns ISRSs, como a paroxetina e o citalopram, apresentam maior interação com o sistema histaminérgico, contribuindo para um ganho de peso mais acentuado ^[16]

Antagonismo do receptor muscarínico

• O bloqueio dos receptores muscarínicos de acetilcolina também pode aumentar o apetite ^[1]
• A paroxetina apresenta propriedades anticolinérgicas que podem contribuir para o ganho de peso
• A disfunção do receptor M3 tem sido associada a uma resposta secretora de insulina prejudicada diante de hiperglicemia ^[2,16,17]

Modulação do sistema serotoninérgico

• Efeitos agudos (agonismo 5-HT2C)
  • A curto prazo, o aumento dos níveis sinápticos de serotonina por meio da inibição da recaptação estimula os receptores pós-sinápticos 5-HT2C no hipotálamo.
  • A ativação dos receptores 5-HT2C nos neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) exerce efeito anorexígeno, aumentando a saciedade, reduzindo a impulsividade e diminuindo a ingestão alimentar ^[1,2]
    • Isso explica a neutralidade ponderal inicial ou mesmo a modesta perda de peso observada com muitos ISRSs, como a fluoxetina, durante os primeiros meses de tratamento
• Efeitos crônicos (regulação negativa de 5-HT2C)
  • Com o tratamento prolongado (após 6–12 meses), a estimulação crônica dos receptores 5-HT2C pode levar à sua dessensibilização e regulação negativa ^[1]
    • Essa perda da sinalização de saciedade mediada por 5-HT2C desvela outros efeitos promotores de ganho de peso, resultando em aumento gradual do apetite, aumento do desejo por carboidratos e subsequente ganho de peso.
  • Esse padrão bifásico — perda de peso ou estabilidade inicial seguida de ganho de peso a longo prazo — é particularmente pronunciado com agentes como a paroxetina, que também possui propriedades anticolinérgicas leves e antagonistas H1 ^[1,2]
• Antagonismo 5-HT2C
  • O antagonismo do receptor 5-HT2C, como o exercido pela mirtazapina, suprime a saciedade (ou induz comportamento hiperfágico) e está associado à intolerância à glicose e à resistência à insulina ^[1,2,16]

Modulação do sistema noradrenérgico

• Os efeitos noradrenérgicos promovem neutralidade ponderal ou perda de peso ao converter gordura em calor e energia por meio dos receptores adrenérgicos beta-3 no tecido adiposo ^[1,16]
• A estimulação do receptor adrenérgico alfa-2 também exerce efeito orexígeno ^[18]
• A estimulação dos receptores adrenérgicos α1 leva ao aumento da glicemia, enquanto a estimulação dos receptores adrenérgicos α2 leva à diminuição da glicemia ^[16]
• Os ISRSNs podem inicialmente apresentar um pequeno efeito de perda de peso, seguido de ganho de peso com o uso prolongado ^[1]
• A duloxetina e a venlafaxina podem apresentar efeitos variados, sendo a duloxetina por vezes associada a ganho de peso mais pronunciado ^[16]

Modulação do sistema dopaminérgico

• A dopamina atua como mediador central dos comportamentos alimentares motivados por recompensa e da homeostase energética por meio de seus efeitos regulatórios sobre o sistema melanocortinérgico hipotalâmico ^[1]
  • A neurotransmissão dopaminérgica aumentada ativa as vias melanocortinérgicas, promovendo saciedade e gasto energético ^[19,20]
  • A redução do tônus dopaminérgico correlaciona-se com aumento da adiposidade
    ^[19,20]
• Essa natureza dual da influência dopaminérgica explica por que antidepressivos que potencializam a transmissão de dopamina (como a bupropiona) podem promover perda de peso
• A redução do tônus dopaminérgico é observada na obesidade, e o bloqueio dos receptores D2 de dopamina pode levar à hiperfagia ^[1,16]

Alterações hormonais e metabólicas

• O ganho de peso induzido por antidepressivos é considerado o determinante mais relevante do risco de diabetes, em razão da indução de resistência à insulina ^[11]
  • ISRSs, ADT e mirtazapina têm sido associados ao desenvolvimento de resistência à insulina e distúrbios metabólicos relacionados ^[11,21]
• Desregulação de leptina e grelina:
  • Os antidepressivos também podem desregular os níveis de leptina e grelina, peptídeos regulatórios envolvidos na saciedade.
    • O uso de ADT (amitriptilina) tem sido associado à resistência à leptina, levando a aumentos nos níveis séricos de leptina e no IMC ^[22]
    • A fluoxetina pode aumentar a sensibilidade dos receptores de leptina ^[23]

Efeitos periféricos

• Alguns antidepressivos podem induzir alterações de peso por mecanismos periféricos
  • Alguns IMAOs podem causar hipoglicemia, o que estimula a fome e aumenta a ingestão calórica ^[24]
  • Demonstrou-se também que a fenelzina altera a diferenciação de adipócitos, sugerindo que o ganho de peso pode resultar de processos metabólicos aberrantes, e não apenas do aumento da ingestão alimentar ^[25]

Comparação do risco de ganho de peso entre antidepressivos

• Os antidepressivos podem ser estratificados em categorias de risco para ganho de peso ^[1]
  • Alto risco: >7% de ganho de peso e aumento ≥1,5 kg no tratamento agudo/de longo prazo
  • Risco moderado: >7% de ganho de peso e aumento de 0,5-1,4 kg
  • Baixo risco: perda de peso ou efeitos neutros tanto no tratamento agudo quanto no de longo prazo, com classificação apoiada por opinião de especialistas
• Essa estratificação pode ser vista como um continuum de risco

Tabela 1: Estratificação de risco e variação de peso esperada com antidepressivos comuns

Antidepressivo	Categoria de risco	Mecanismo(s) primário(s) do efeito sobre o peso	Variação média de peso esperada em 6 meses (vs. sertralina)*	Prevalência de ganho de peso ≥7%**	Pérola clínica
Mirtazapina (NaSSA)	Alto	Antagonismo potente de H1 e 5-HT2C	Dados não disponíveis	76,5%	Maior risco; considerar em pacientes com baixo peso nos quais o ganho de peso seja desejado.
Amitriptilina (ADT)	Alto	Antagonismo potente de H1 e anticolinérgico	Dados não disponíveis	Dados não disponíveis	Alto risco de ganho de peso significativo; monitorar de perto.
Nortriptilina (ADT)	Alto	Antagonismo de H1 e anticolinérgico	Dados não disponíveis	Dados não disponíveis	Perfil de risco semelhante ao da amitriptilina.
Paroxetina (ISRS)	Alto	Downregulation de 5-HT2C, efeitos de H1 e anticolinérgicos	+0,37 kg	55,0%	Entre os ISRSs de maior risco para ganho precoce; associada a ganho significativo no longo prazo.
Escitalopram (ISRS)	Moderado	Downregulation de 5-HT2C	+0,41 kg	48,7%	Maior ganho médio em 6 meses vs. sertralina em Petimar et al. (2024); monitorar precocemente.
Citalopram (ISRS)	Moderado	Downregulation de 5-HT2C	+0,12 kg	31,6%	Risco moderado, especialmente com uso de longo prazo.
Sertralina (ISRS)	Moderado	Downregulation de 5-HT2C	Referência	20,0%	Frequentemente usada como referência; neutralidade aguda, porém risco moderado no longo prazo.
Duloxetina (ISRSN)	Moderado	Downregulation de 5-HT2C, efeitos noradrenérgicos	+0,34 kg	33,3%	Maior entre os ISRSNs em Petimar et al. (2024).
Venlafaxina (ISRSN)	Moderado	Downregulation de 5-HT2C, efeitos noradrenérgicos	+0,17 kg	52,1%	Peso-neutro na fase aguda, porém com risco de ganho significativo no longo prazo.
Fluoxetina (ISRS)	Baixo	Menor carga sobre H1/anticolinérgica; efeitos anorexígenos serotoninérgicos agudos	−0,07 kg	6,9%	Entre os ISRSs de menor risco em 6 meses; frequentemente associada à perda de peso aguda. O tratamento de longo prazo pode resultar em ganho de peso moderado.
Desvenlafaxina (ISRSN)	Baixo	Efeitos noradrenérgicos/serotoninérgicos equilibrados	Dados não disponíveis	Dados não disponíveis	Geralmente considerada peso-neutra com base em dados de ensaios clínicos.
Vortioxetina (multimodal)	Baixo	Inibição do SERT + ações multimodais nos receptores 5-HT	Dados não disponíveis	Dados não disponíveis	Variação média consistentemente mínima em ensaios clínicos/extensões de longo prazo.
Vilazodona (multimodal)	Baixo	ISRS + agonismo parcial de 5-HT1A	Dados não disponíveis	Dados não disponíveis	Geralmente peso-neutra em ECRs/estudos abertos.
Bupropiona (NDRI)	Baixo / favorável ao peso	Inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina	−0,22 kg	Dados não disponíveis	Mais consistentemente associada à perda de peso.

* Dados de Petimar et al. (2024), representando a diferença estimada na variação média de peso em 6 meses em comparação ao início do tratamento com sertralina. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003. https://doi.org/10.7326/M23-2742

** Dados de Uguz et al. (2015), representando a porcentagem de pacientes com ganho de peso igual ou superior a 7%. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2014.10.011

Agentes de alto risco

• Evitar mirtazapina, a maioria dos ADT, fenelzina e paroxetina em pacientes com obesidade, pré-diabetes/DM2 ou com forte prioridade à sensibilidade de peso, quando existirem alternativas razoáveis.

Mirtazapina

• Nível de risco:
  • A mirtazapina está consistentemente associada a ganho de peso significativo, frequentemente ocorrendo de forma rápida após o início do tratamento ^[1]
• Magnitude do ganho de peso:
  • No tratamento agudo (4–12 semanas), observa-se ganho médio de +1,74 kg; no uso de longo prazo ( ≥ 4 meses), o ganho médio é de +2,59 kg ^[2,26]
  • Alta prevalência de ganho ≥7% em estudo transversal ^[5]
  • A mirtazapina apresentou o maior incidence rate ratio (IRR) para ganho de peso ≥5% entre os antidepressivos (IRR ajustado ≈1,50) em uma coorte de atenção primária do Reino Unido com seguimento de 10 anos ^[27]
• Mecanismos:
  • Seu efeito estimulante do apetite é mediado por antagonismo dual potente dos receptores histaminérgicos H1 e serotoninérgicos 5-HT2C ^[1]
  • O bloqueio do receptor 5-HT2A também leva à liberação excessiva de NPY e à desinibição da sinalização orexigênica ^[16,28]
• Considerações clínicas:
  • Considerar em pacientes com baixo peso ou quando a estimulação do apetite é clinicamente indicada

Amitriptilina

• Nível de risco:
  • Os ADT são frequentemente associados a alto risco de ganho de peso tanto na exposição aguda quanto na de longo prazo ^[1]
  • Os ADT predispõem os indivíduos à síndrome metabólica independentemente da gravidade dos sintomas depressivos ^[29]
  • A amitriptilina e seu metabólito, a nortriptilina, apresentam os maiores efeitos documentados de ganho de peso ^[1]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Tratamento de curto prazo (4-12 semanas): ganho de peso médio: +1,52 kg ^[26,30]
  • Tratamento de longo prazo (> 12 semanas): ganho de peso médio: +2,24 kg
    ^[1]
  • O ganho de peso tende a ser progressivo com a continuidade do tratamento ^[31]
• Mecanismos:
  • Antagonismo histaminérgico H1 potente com efeito orexigênico ^[1,2]
  • Efeitos anticolinérgicos contribuindo para a desregulação metabólica
• Considerações clínicas:
  • Potencial de ganho de peso: Amitriptilina > Clomipramina >
    Imipramina ^[31,32]
  • Se um ADT for necessário e o peso for uma preocupação, considerar a imipramina como alternativa com menor impacto ponderal dentro da classe ^[26,31]

Nortriptilina

• Nível de risco:
  • Alto ^[1].
• Magnitude do ganho de peso ^[1,26]
  • Tratamento de curto prazo (4-12 semanas): ganho de peso médio: +2,0 kg
  • Tratamento de longo prazo (> 12 semanas): ganho de peso médio: +1,24 kg
• Mecanismos:
  • Semelhantes aos da amitriptilina (vias H1 e anticolinérgica)

Paroxetina

• Nível de risco:
  • Maior potencial de ganho de peso entre os ISRSs ^[1]
• Magnitude do ganho de peso:
  • +0,37 kg aos 6 meses em comparação à sertralina em uma emulação de ensaio-alvo entre novos usuários ^[7]
  • Maior risco de ganho ≥5 % aos 6 meses; ganho de peso significativo (+2,73 kg) com uso de longo prazo ^[26]
  • 13 % dos pacientes apresentaram ganho >7 % do peso corporal aos 9 meses, com ganho médio de 2,49 kg aos 2 anos ^[33]
• Mecanismos:
  • Regulação negativa de 5-HT2C com carga H1/anticolinérgica ^[1,2]
• Considerações clínicas:
  • Particularmente propenso ao ganho de peso precoce; monitorar o peso de perto no primeiro mês

Fenelzina (IMAOs)

• Nível de risco:
  • Os IMAOs, como a fenelzina, estão associados a alto risco de ganho de peso ^[34–36]
• Magnitude do ganho de peso:
  • ~43% com média de +9,1 kg aos 6 meses em séries mais antigas ^[37]
• Alternativas dentro da classe:
  • Tranilcipromina (IMAO irreversível e não seletivo)
    apresenta menor impacto no peso (variação típica de ≈0–4 kg; ganho intenso é incomum)
    ^[1,36,38]
  • Moclobemida (inibidor reversível da MAO-A, RIMA)
    apresenta variação mínima de peso; pode promover leve redução em pacientes com aumento do apetite/peso durante o episódio depressivo ^[39]
    • Útil quando evitar o ganho de peso é uma prioridade e um agente inibidor da MAO-A é apropriado
    • As restrições dietéticas são menos rigorosas do que com os IMAOs irreversíveis, mas a vigilância quanto a interações permanece essencial

Agentes de risco moderado

• Os agentes de risco moderado frequentemente apresentam neutralidade ponderal ou até perda de peso durante o tratamento agudo, mas implicam risco mensurável de ganho de peso com a exposição prolongada

Escitalopram

• Nível de risco:
  • O escitalopram apresentou maior ganho médio em 6 meses em comparação à sertralina; risco geral moderado, com heterogeneidade entre os estudos ^[5,7]
• Magnitude do ganho de peso:
  • +0,41 kg aos 6 meses em relação à sertralina (maior diferença média entre os ISRS, porém com valor absoluto pequeno) ^[7]
    • Risco 15 % maior de ganho ≥5 % aos 6 meses em comparação à sertralina
      ^[7]
  • Ganho ≥7 % observado em ~49 % dos pacientes em uma série, versus 20 % com sertralina ^[5]
• Mecanismo potencial:
  • Apesar da semelhança farmacológica com o citalopram, o escitalopram apresenta um perfil de ganho de peso nitidamente mais elevado ^[1,16]
  • Possivelmente relacionado à maior afinidade de ligação ao transportador de serotonina, resultando em regulação negativa mais pronunciada do receptor 5-HT2C ao longo do tempo
    ^[1,16]

Citalopram

• Nível de risco:
  • O citalopram tem sido associado a ganho de peso significativo com o uso prolongado
• Magnitude do ganho de peso:
  • O ganho de peso varia de +1,69 kg aos 4 meses ^[26] a aumentos mais expressivos de +2,68 kg aos 24 meses ^[40]
  • 31,6 % dos pacientes apresentaram ganho ≥7 % em relação ao peso basal ^[5]
  • Comparação com sertralina: o ganho de peso médio aos 6 meses foi de +0,12
    kg ^[7]
• Considerações clínicas:
  • A progressão temporal sugere que o risco de ganho de peso aumenta com a continuidade do tratamento; recomenda-se monitoramento proativo do peso ^[1]

Sertralina

• Nível de risco:
  • Moderado, frequentemente exibindo um padrão bifásico ^[1,41]
  • É frequentemente utilizada como agente de referência em estudos comparativos
    ^[7]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Tratamento agudo (4-12 semanas): associado à neutralidade ponderal inicial ou discreta perda de peso (~-0,87 kg) ^[1,26]
  • Tratamento de longo prazo:
    • Essa tendência tipicamente se reverte, levando a ganho de peso moderado ^[1]
    • O uso prolongado foi associado a um ganho médio de +4,76 kg aos 24
      meses em uma coorte ^[40], e uma prevalência de 20,0 %
      de ganho de peso ≥7 % foi observada em um estudo transversal
      ^[5]
• Mecanismo:
  • O padrão bifásico é hipotetizado como resultante de um efeito anorexígeno serotoninérgico inicial, seguido pela eventual regulação negativa dos receptores 5-HT2C, o que atenua esse efeito ^[1,16]

Duloxetina

• Nível de risco:
  • Geralmente causa perda de peso a curto prazo (-0,55 kg), mas pode levar a ganho de peso a longo prazo ^[1,26,33]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Comparação com sertralina: o ganho de peso médio aos 6 meses foi de +0,34
    kg ^[7]
  • 33,3 % dos pacientes apresentaram ganho de peso ≥7 % em relação ao peso basal ^[5]
  • Risco 10-15 % maior de ganho ≥5 % aos 6 meses em comparação com a sertralina
    ^[7]

Venlafaxina

• Nível de risco:
  • Moderado, com perfil misto que parece neutro em relação ao peso na fase aguda, mas com risco de ganho significativo a longo prazo.
• Magnitude do ganho de peso:
  • Tratamento agudo: associado à neutralidade ponderal ou discreta perda de peso (~-0,50 kg) ^[1,26]
  • Tratamento de longo prazo: as evidências são heterogêneas, com alguns estudos sugerindo possível ganho moderado ^[33,42] e
    outros relatando ganho de peso abaixo da média ^[1,43]
• Prevalência de ganho significativo:
  • Apesar das modestas variações na média em alguns ensaios, uma alta
    prevalência (52,1 %) de pacientes com ganho de peso ≥7 % foi relatada
    em um estudo, comparável à da paroxetina (55 %) ^[5]
• Considerações clínicas:
  • A alta prevalência de ganho significativo (≥7 %) justifica monitoramento rigoroso, mesmo quando os efeitos agudos são neutros ^[5]
  • A heterogeneidade dos achados a longo prazo limita a certeza sobre a trajetória ponderal típica nesse período ^[1]

Agentes de baixo risco ou favoráveis ao peso

• Agentes de baixo risco são aqueles geralmente associados a efeitos neutros sobre o peso ou à perda de peso, tornando-os opções favoráveis para pacientes com preocupações ponderais preexistentes

Bupropiona

• Nível de risco:
  • A bupropiona é consistentemente associada à perda de peso ou à neutralidade ponderal
    ^[1,2]
• Mecanismo:
  • Inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina (NDRI), mecanismo proposto para suprimir o apetite e potencialmente aumentar o gasto energético ^[1,2]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Curto prazo: em uma emulação de ensaio-alvo de 6 meses, a variação média de peso foi de −0,22 kg em comparação com a sertralina ^[7]
  • Longo prazo: o peso permaneceu abaixo do grupo de referência tratado com sertralina aos 12 e 24 meses ^[7]
• Prevalência de ganho significativo: associada ao menor risco de ganho ≥5 %, com risco 15 % menor em comparação aos iniciadores de sertralina
  ^[7].
• Considerações clínicas:
  • Considerar a bupropiona para indivíduos com obesidade e TDM ou quando o ganho de peso é uma preocupação, na ausência de contraindicações ^[1]
  • A terapia combinada bupropiona/naltrexona é utilizada no manejo crônico do peso em indivíduos com obesidade ^[44,45]
    • Bupropiona/naltrexona + aconselhamento reduziu os sintomas depressivos e produziu perda de peso de −4,0 % (12 semanas) e −5,3 % (24 semanas) em mulheres com sobrepeso/obesidade e TDM ^[46]

Fluoxetina

• Nível de risco:
  • Geralmente neutro em relação ao peso; pequena perda de peso aguda é comum, enquanto os efeitos a longo prazo são variáveis ^[1]
• Magnitude do ganho de peso
  • Curto prazo:
    • ECRs demonstram modesta perda de peso (~−0,9 kg) em comparação ao placebo durante o tratamento agudo ^[26,47]
    • Comparação com sertralina: a variação média de peso aos 6 meses foi de −0,07 kg (sem significância estatística) ^[7]
    • Apenas 6,9% dos pacientes apresentaram ganho de peso ≥7% em relação ao valor basal ^[5]
  • Longo prazo:
    • Pode estar associada a ganho modesto; um estudo relatou ganho de peso moderado após uso prolongado ^[48]
    • A fluoxetina apresentou a menor variação de peso a longo prazo entre os ISRSs (aproximadamente +0,7 a +0,8 kg aos 9 meses) em uma revisão de prontuários médicos ^[33]
• Considerações clínicas:
  • A fluoxetina apresenta baixo risco agudo, com perda de peso inicial, porém requer monitoramento durante o tratamento prolongado, pois pode ocorrer ganho moderado ao longo do tempo.

Vortioxetina

• Nível de risco:
  • A vortioxetina apresenta, em geral, baixa incidência de ganho de peso clinicamente significativo nos estudos clínicos ^[1,49]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Dados de curto prazo (6–8 semanas): ausência de ganho de peso significativo em comparação ao placebo; nenhum efeito dose-resposta sobre o peso foi observado ^[1,50]
  • Dados de longo prazo (extensões abertas) ^[51]
    • Incidência de ganho de peso: 3,8% (5–10 mg) e 4,4% (15–20 mg).
    • Variação média: +0,8 kg (5–10 mg) e +0,7 kg (15–20 mg) ao final do estudo.
• Consideração clínica:
  • Os dados de longo prazo provêm predominantemente de extensões abertas; dados metabólicos comparativos de estudos head-to-head no mundo real permanecem relativamente limitados.

Vilazodona

• Nível de risco:
  • Geralmente neutro em relação ao peso nos estudos clínicos; os perfis de eventos adversos são semelhantes aos do placebo, sem variação de peso consistente ou clinicamente relevante ^[52,53]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Dados de longo prazo (estudo aberto de 1 ano) ^[54]
    • Variação média de peso: +1,7 kg.
    • Incidência de ganho de peso relatado: 9,5% ao final do estudo

Trazodona

• Nível de risco:
  • Neutro em relação ao peso ou com leve perda de peso nos estudos clínicos; baixa incidência de ganho de peso clinicamente relevante ^[1,55–57]
• Consideração clínica:
  • Pode ser útil quando a prevenção do ganho de peso é uma prioridade, especialmente na presença concomitante de insônia ou agitação noturna.

Desvenlafaxina

• Nível de risco:
  • Neutralidade ponderal: análises combinadas de nove estudos de curto prazo (n=1.834) e dados de longo prazo (n=594) não demonstram variações de peso clinicamente significativas com doses de 50 mg ou 100 mg ^[58]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Curto prazo: redução de peso estatisticamente significativa, porém clinicamente mínima (<1 kg), em todas as categorias de IMC em uma análise post-hoc ^[59]
  • Longo prazo: não foram observadas variações ponderais significativas a longo prazo ^[59]
• Consideração clínica:
  • A desvenlafaxina pode representar uma opção favorável em relação ao peso dentro da classe dos ISRSNs.

Levomilnaciprana

• Nível de risco:
  • Nenhum ganho de peso significativo foi relatado em estudos de curto ou longo prazo em uma revisão sistemática ^[60]
• Magnitude do ganho de peso:
  • Em um estudo aberto de 48 semanas, a variação média de peso foi de −0,6 kg; 10% dos pacientes apresentaram aumento ≥7% e 17% apresentaram redução ≥7%, sugerindo efeitos bidirecionais equilibrados ^[1,61]
• Consideração clínica:
  • Evidências limitadas; estudos maiores, controlados e de maior duração são necessários para elucidar plenamente a segurança metabólica, embora os dados disponíveis sugiram um perfil favorável.

Fatores de risco individuais do paciente para ganho de peso

• O risco de desenvolver ganho de peso induzido por antidepressivos não é determinado apenas pelo fármaco; é resultado da interação entre o medicamento e o paciente individualmente.

• Identificar fatores específicos do paciente que conferem maior suscetibilidade é uma etapa fundamental para uma abordagem personalizada e preventiva no manejo clínico.

• A exposição a antidepressivos aumenta a incidência de ganho de peso ≥5% em todas as faixas etárias e estratos de IMC — a verificação rotineira do peso é essencial para todos os pacientes, com intervalos mais curtos quando outros fatores de risco estiverem presentes ^[43]

• Dicas clínicas:

  • Estabelecer monitoramento de peso mais frequente no início do tratamento (a cada 2–4 semanas nas primeiras 12 semanas) em pacientes de alto risco
  • Dar preferência a agentes de menor risco metabólico quando a eficácia permitir
  • Esperar sinais de variação de peso entre as semanas 4–12 e agir precocemente

Dados demográficos

• Idade mais jovem
  • Pacientes mais jovens estão significativamente associados a maior ganho de peso ^[5]
  • Indivíduos com menos de 50 anos apresentaram maior probabilidade de ganhar peso após o tratamento com antidepressivos em comparação àqueles com mais de 65 anos ^[3,62]
• Sexo
  • O sexo masculino foi associado a maior ganho de peso durante o tratamento com antidepressivos em grandes coortes longitudinais baseadas em prontuários eletrônicos ^[33]
  • Estudos naturalísticos sugeriram que o sexo feminino era um fator de risco para ganho de peso ^[63]
  • Os achados referentes ao sexo são parcialmente inconsistentes dependendo do método analítico utilizado; em uma análise de regressão logística multivariada, o sexo não foi identificado como preditor independente ^[5]
• Menor nível de escolaridade
  • Ter menos anos de estudo foi identificado como preditor independente de ganho de peso ≥7% após o uso de antidepressivos ^[5]

Histórico familiar e pessoal

• Histórico familiar de obesidade
  • Perguntar especificamente sobre obesidade em pais e irmãos
  • Histórico familiar positivo de obesidade foi um forte preditor de ganho de peso, o que pode sugerir predisposição genética aos efeitos metabólicos dos antidepressivos ^[5]
• Tendência de peso pré-basal
  • Pacientes que apresentaram perda de peso nos 6 meses anteriores ao início do tratamento foram associados a ganho de peso significativamente maior após o início do tratamento com antidepressivos ^[33]
  • Em alguns casos, esse ganho de peso pode refletir a recuperação da perda ponderal associada à depressão, e não apenas um efeito adverso do fármaco ^[3,64]

Fatores antropométricos e metabólicos basais

• O IMC basal apresenta padrões divergentes:
  • IMC basal mais baixo foi preditor de ganho ≥7% em um estudo ^[5], enquanto IMC pré-tratamento mais elevado e maior circunferência abdominal foram preditores de maior ganho em outras análises ^[2,65]
• Dica clínica: Tratar os extremos como de alto risco — IMC baixo (potencial de efeito rebote) e IMC alto/circunferência abdominal aumentada (suscetibilidade metabólica)

Fatores relacionados ao estilo de vida e comorbidades clínicas

• Padrões alimentares
  • A associação entre o uso de ISRS e ganho de peso foi mais pronunciada entre aqueles com alta ingestão de um padrão alimentar ocidental ^[62]
• Estilo de vida sedentário ^[62]
• Tabagismo ^[62]
• Compulsão alimentar emocional/compulsões por alimentos específicos
  • Realizar uma triagem breve na avaliação basal: “Você come mais quando está estressado? Sente compulsão por doces? Tem histórico de oscilações de peso?”
  • Pacientes com compulsão alimentar emocional, compulsão por doces/fast food e comportamentos de variação cíclica de peso estão associados a maiores taxas de obesidade e síndrome metabólica ^[66]
  • Muitos pacientes relatam compulsão por carboidratos e aumento do apetite após a administração de antidepressivos ^[2]
• Medicamentos concomitantes
  • O uso concomitante de antipsicóticos amplifica o risco de ganho de peso durante o tratamento com antidepressivos ^[33]
  • Dica clínica: Se o uso de antipsicóticos for necessário, intensificar o monitoramento metabólico e considerar a escolha de antidepressivos com menor potencial de ganho de peso
• Sinal precoce de variação de peso
  • A magnitude da variação de peso observada durante o primeiro mês de administração é o melhor preditor da trajetória de variação de peso a longo prazo ^[2]
  • O ganho de peso frequentemente se inicia nos primeiros 2–3 meses de tratamento; >80% dos pacientes que ganharam peso em uma série apresentaram aumentos até o terceiro mês ^[5]
  • Uma variação de peso ≥5% durante essa fase inicial deve motivar uma mudança na estratégia terapêutica ou a incorporação de medidas de controle do peso ^[2,67]
  • O ganho de peso precoce também foi associado ao desenvolvimento posterior de síndrome metabólica ^[68]

Quem apresenta maior risco?

• Homens mais jovens (especialmente com menos de 50 anos)
• Histórico familiar de obesidade ou perda de peso recente pré-tratamento
• Extremos de IMC (baixo ou alto) ou circunferência abdominal aumentada
• Compulsão alimentar emocional/compulsão por alimentos específicos
• Metabolizadores lentos de CYP2C19 (em uso de citalopram/escitalopram)
• Terapia antipsicótica concomitante

Estratégias para mitigar o ganho de peso induzido por antidepressivos

Estratégias iniciais: seleção do agente e troca

• A seleção de um antidepressivo com baixa propensão para ganho de peso é a estratégia de mitigação mais fundamental
• Preferir bupropiona, fluoxetina (perda de peso/neutro) ou opções neutras (p. ex., vortioxetina, vilazodona, trazodona) quando o ganho de peso for uma preocupação ^[2]
• Evitar mirtazapina, paroxetina, muitos ADTs e alguns IMAOs em pacientes com sensibilidade ao peso ^[1,7]
• Como o ganho de peso parece ser dependente de dose e tempo com alguns antidepressivos ^[2], uma redução de dose pode ser considerada se o controle da depressão permitir

Monitoramento do ganho de peso induzido por antidepressivos

• Identificar pacientes de alto risco na linha de base ^[2]
  • Pacientes com IMC mais baixo no início do tratamento, histórico familiar de obesidade ou menor nível de escolaridade devem ser acompanhados de perto quanto a alterações de peso
• Avaliação metabólica na linha de base
  • A avaliação e o monitoramento dos componentes da síndrome metabólica devem ser rotineiros para indivíduos com sintomas depressivos em uso de antidepressivos ^[14]
  • Incluir circunferência abdominal, glicemia plasmática em jejum e HDL-colesterol
• Foco na trajetória inicial de mudança de peso
  • A fase inicial do tratamento é o período mais crítico para prever desfechos a longo prazo e para a necessidade de intervenção precoce ^[8]
  • A taxa de ganho de peso durante o primeiro mês parece ser o melhor preditor da trajetória subsequente de mudança de peso ^[16]
  • O ganho precoce prediz ganhos adicionais — considerar a troca para agentes de menor risco se houver ganho precoce e o controle da depressão permitir ^[8]
• Considerar intervenção quando:
  • Aumento de ≥7 % do peso corporal basal, definido como clinicamente relevante pela FDA ^[3]
  • Variação de peso de ≥5 % em relação à linha de base no primeiro mês
    ^[16,67]

Adjuvantes farmacológicos

• Para pacientes que necessitam de agentes de maior risco ou que apresentam ganho de peso apesar de uma seleção otimizada, tratamentos adjuvantes podem ser considerados

Metformina

• É o agente mais amplamente utilizado para prevenir/tratar o ganho de peso relacionado a psicofármacos ^[2,69]
• Eficaz na redução do ganho de peso associado ao uso de antidepressivos ^[2,70]
• Posologia: 500–2500 mg/dia em doses fracionadas

Agonistas do receptor GLP-1

• Eficazes na atenuação do ganho de peso relacionado a psicofármacos ^[71]
• Os dados específicos para antidepressivos são limitados, mas os sinais são favoráveis e clinicamente relevantes em pacientes com obesidade ^[71,72]
• Posologia
  • Liraglutida SC diária: 0,6 mg ×1 semana → 1,2 mg ×1 semana; considerar titulação até 3,0 mg quando indicado para obesidade e tolerado ^[71]
  • Exenatida ER SC semanal: 2 mg por semana ^[71]
  • Semaglutida SC semanal: titular 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg conforme tolerado quando indicado para obesidade; dados psiquiátricos estão surgindo e são favoráveis em populações tratadas com psicofármacos ^[73–75]

Naltrexona/bupropiona

• A combinação como terapia adjuvante ao antidepressivo em curso demonstrou promover perda de peso em pacientes com obesidade ou sobrepeso ^[76]
• Posologia (formulação de liberação prolongada): titulação de 8/90 mg/dia até 32/360 mg/dia ao longo de 4 semanas ^[76]
• Pode ser uma estratégia útil quando o humor está controlado, mas a trajetória de peso é desfavorável.

Modulação da microbiota intestinal

• Pesquisas emergentes sugerem que simbióticos (probióticos associados a prebióticos) podem auxiliar no manejo do ganho de peso induzido por antidepressivos ^[77–79]
• São necessários mais estudos para estabelecer diretrizes clínicas claras

Intervenções comportamentais e de estilo de vida

• Manejo ativo do peso corporal
  • Deve acompanhar o tratamento com antidepressivos ^[8]
  • As estratégias incluem modificações dietéticas (especificamente a redução do padrão alimentar ocidental), prática regular de atividade física e cessação do tabagismo ^[62,80]
• Terapia cognitivo-comportamental (TCC)
  • A TCC demonstrou ser eficaz no manejo da obesidade e da depressão comórbida ^[81]

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