Atualização de agosto de 2026: centanafadine, oveporexton e novas orientações sobre TOC, lítio e insônia

Em resumo

De abril ao início de agosto de 2026, foram registradas duas aprovações inéditas pela FDA,
um conjunto de atualizações de bula e segurança, e três novas diretrizes.

A FDA aprovou a centanafadina (Simtriyo) para o TDAH em adultos e
pacientes pediátricos com 6 anos ou mais, e o oveporexton (Orzeyful) para
narcolepsia tipo 1 em adultos. Nenhum dos dois pode ser dispensado até que a DEA
atribua uma classificação como substância controlada. Foram publicadas diretrizes sobre o TOC ao longo da vida (CANMAT-ICOCS), sobre o lítio e o rim (IGSLi/ISBD) e
sobre o tratamento combinado para insônia crônica (AASM).

Novas aprovações pela FDA

• Centanafadina (Simtriyo): aprovada para o TDAH, ainda não disponível para prescrição ^[1,2]
  • Aprovada em 24 de julho de 2026 para adultos e pacientes pediátricos com 6 anos ou mais e peso mínimo de 20 kg, na forma de cápsula de liberação prolongada de dose única diária
    • A classificação pela DEA ainda estava pendente na bula de julho de 2026
  • Primeiro fármaco para TDAH que também inibe a recaptação de serotonina, sendo um estimulante
    • A síndrome serotoninérgica constitui, portanto, uma interação teórica, e não observada: nenhum caso ocorreu nos ensaios clínicos, mas o fato é relevante porque muitos pacientes com TDAH já fazem uso de um ISRS ou ISRSN
  • Os quatro ensaios pivotais foram controlados por placebo: não existe comparação com metilfenidato, anfetamina, atomoxetina ou viloxazina
  • Alerta em caixa bipartido abrangendo ideação e comportamento suicida em pacientes pediátricos, além de abuso, uso indevido e dependência
    • A bula não afirma menor potencial de abuso em relação a outros estimulantes já disponíveis
• Oveporexton (Orzeyful): aprovado para narcolepsia tipo 1 ^[3,4]
  • Aprovado em 5 de agosto de 2026 para adultos, pela Takeda. Primeiro agonista do receptor de orexina 2 aprovado nos EUA
    • Restaura a sinalização orexinérgica cuja perda causa o transtorno, em vez de tratar os sintomas individualmente
  • O esquema posológico é matutino: uma dose após o despertar e uma segunda dose 3 a 5 horas depois ^[5]
  • Insônia e aumento da frequência urinária são comuns e não regridem com a dose mais baixa ^[5]
  • Assim como a centanafadina, não pode ser comercializado até que a DEA atribua uma classificação

Atualizações de bula e segurança

• Lumateperona (Caplyta): dados de prevenção de recaída incluídos na bula, sem nova indicação ^[6,7]
  • As três indicações permanecem inalteradas. O que mudou foram as evidências constantes na bula
  • A relevância é predominantemente regulatória e voltada para pagadores: o tratamento de manutenção já era prática padrão, e a bula passa a contar com dados controlados que o sustentam
• Outras atualizações de bula no período
  • O lecanemabe (Leqembi Iqlik) pode agora ser iniciado com um autoinjetor subcutâneo, que a FDA denomina a primeira dose inicial domiciliar para um tratamento da doença de Alzheimer ^[8]
    • As duas primeiras doses ainda são administradas sob supervisão direta de um profissional de saúde, e o alerta em caixa para anormalidades de imagem relacionadas a amiloide, bem como o cronograma de ressonância magnética, permanecem inalterados
  • O spray nasal de naloxona Rextovy 4 mg passou de prescrição médica para venda livre em 16 de junho de 2026. Trata-se de uma mudança de categoria para um produto aprovado desde 2023, e não de uma nova aprovação ^[9]
  • Desconsiderando o alerta em caixa da centanafadina, nenhuma ação de segurança da FDA na rotulagem afetou um psicotrópico já comercializado entre abril e julho de 2026
• Valproato, uso paterno: a EMA mantém as precauções de 2024, mas suaviza a declaração sobre as evidências ^[10]
  • Em 11 de junho de 2026, o Comitê de Avaliação de Riscos de Farmacovigilância (PRAC) da EMA julgou as evidências de transtornos do neurodesenvolvimento em filhos de homens tratados com valproato como inconsistentes, e o papel causal do valproato como incerto
  • As medidas permanecem inalteradas: contracepção eficaz, inclusive para a parceira, durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após a interrupção; vedação à doação de esperma no mesmo período; e reavaliação periódica da pertinência de manter o valproato

Novas diretrizes

• Diretrizes internacionais CANMAT-ICOCS para o TOC: doses mais altas e maior tempo de espera antes de considerar um ensaio como falho ^[11]
  • Publicadas na edição de agosto de 2026 do Journal of Psychiatric
    Research, disponíveis online desde janeiro de 2026
  • Conduzir o tratamento agudo por pelo menos 12 semanas na dose máxima tolerada antes de avaliar a resposta
    • Um paciente é considerado resistente ao tratamento somente após o fracasso de dois desses ensaios
  • No TOC resistente ao tratamento, a potencialização de primeira linha consiste em aripiprazol,
    risperidona ou TCC/EPR acrescentados ao ISRS
    • Conduzir por pelo menos 8 semanas antes de avaliar a resposta
• Lítio e o rim: o risco é de DRC leve a moderada, não de insuficiência renal, e o componente modificável é o nível sérico ^[12]
  • Um grupo de trabalho IGSLi/ISBD interpreta as evidências mais recentes com grupo comparador como demonstrando taxas mais elevadas de DRC estágio 3
  • Não identifica aumento claro na incidência de doença renal em estágio terminal
  • Não identifica vantagem renal na mudança para valproato
  • Manter o nível sérico abaixo de 0,80 mmol/L: a faixa de 0,80–0,99 mmol/L está associada a um aumento de 4,3 vezes no risco de DRC ^[12,13]
  • Administrar uma vez ao dia e investigar poliúria, noctúria e sede noturna em cada consulta
  • A partir de determinado ponto, a suspensão do lítio não mais protege o rim: quando a TFGe cai para aproximadamente 30–40 mL/min/1,73 m², o declínio geralmente continua mesmo após a retirada
    • O argumento é, portanto, pelo ajuste precoce da dose e do nível sérico, e não pela suspensão tardia
• AASM sobre tratamento combinado para insônia crônica: a TCC-I ainda vem em primeiro lugar ^[14]
  • A TCC-I associada a um medicamento é sugerida em detrimento do medicamento isolado, mas a TCC-I isolada ainda se classifica acima da combinação. Ambas as recomendações são condicionais e baseiam-se em evidências de baixa certeza
  • A questão prática de acrescentar TCC-I à terapia hipnótica em curso não foi graduada: apenas ensaios com início concomitante foram elegíveis
  • Nenhum ensaio elegível avaliou um antagonista dual dos receptores de orexina ou um agonista dos receptores de melatonina; portanto, lemborexant e daridorexant não dispõem de evidências sobre combinação em nenhuma direção

Centanafadina
(Simtriyo) aprovada para o TDAH

• A FDA aprovou a centanafadina (Simtriyo, Otsuka) em 24 de julho de 2026
  para o TDAH em adultos e pacientes pediátricos com 6 anos ou mais e peso mínimo
  de 20 kg ^[1,2]
  • Cápsula de liberação prolongada de dose única diária: 140 mg, 210 mg, 280 mg ^[1]
  • Não recomendada abaixo de 6 anos (perda de peso maior do que em crianças mais velhas) ou abaixo de 20 kg (ausência de dados, além do risco de perda de peso) ^[1]
  • Ainda não pode ser dispensada: a classificação como substância controlada ainda não havia sido atribuída na bula de julho de 2026, o que mantém em aberto até mesmo a data de aprovação inicial nos EUA, pendente de análise pela DEA ^[1]
• A centanafadina é o primeiro fármaco para TDAH que também inibe a recaptação de serotonina
  • Primeiro inibidor da recaptação de norepinefrina, dopamina e serotonina (NDSRI) aprovado para o TDAH ^[1,2]
  • Inibe a recaptação nos transportadores de norepinefrina, dopamina e serotonina ^[1]
  • A bula aplica o conjunto completo de alertas para estimulantes do SNC e um alerta em caixa para abuso, uso indevido e dependência; portanto, agrupá-la com atomoxetina e viloxazina na cobertura comercial é incorreto ^[1]

Agente	Norepinefrina	Dopamina	Serotonina	Classe
Centanafadina	✔	✔	✔	NDSRI e estimulante do SNC
Metilfenidato	✔	✔	✕	Estimulante: inibidor da recaptação
Anfetamina	✔	✔	✕	Estimulante: liberador e inibidor da recaptação
Atomoxetina	✔	✕	✕	Não estimulante: inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina
Viloxazina	✔	✕	✕	Não estimulante: inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina

• O que o componente serotoninérgico acrescenta clinicamente não é conhecido
  • A molécula foi projetada e caracterizada inicialmente na literatura como inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina ^[15]
    • A serotonina não fazia parte do fundamento de design publicado; o enquadramento como inibidor triplo da recaptação surgiu posteriormente
  • Onde a atividade serotoninérgica modifica a prática clínica é nas potenciais interações, não na eficácia
  • Ela traz um aviso de síndrome serotoninérgica e uma contraindicação a IMAO para um medicamento para TDAH
• Nenhuma vantagem sobre os agentes existentes foi estabelecida
  • Todos os ensaios de registro foram controlados por placebo, sem comparador ativo, portanto não existe nenhum ensaio clínico de eficácia head-to-head frente a qualquer medicamento para TDAH ^[1]
  • Qualquer comparação com metilfenidato, anfetamina, atomoxetina ou viloxazina é, portanto, necessariamente indireta
• Nenhum perfil de paciente foi identificado
  • Nenhuma análise de subgrupo ou de preditores demonstra quem responde melhor, e a centanafadina não foi estudada em pacientes que falharam ou não toleraram um estimulante ^[1,16]

Qual é a magnitude do efeito

• Os tamanhos de efeito publicados em adultos são pequenos: d de Cohen de 0,24 a 0,40 nos dois estudos em adultos ^[16]

  • Pela interpretação convencional do d de Cohen, 0,2 é pequeno, 0,5 moderado e 0,8 grande

• Os grupos placebo fizeram a maior parte do trabalho: em adolescentes, o placebo isolado eliminou 38 % dos sintomas basais em comparação com 49 % com centanafadina, o que comprime a diferença entre os grupos para 4,4 pontos em uma escala de 54 pontos ^[1]

• Ressalvas ^[1]

  • Os dois estudos em adultos utilizaram um comprimido de liberação sustentada duas vezes ao dia (BID) nas doses totais diárias de 200 e 400 mg, e não a cápsula de liberação uma vez ao dia comercializada
  • A dose menor falhou nos dois estudos pediátricos, razão pela qual apenas a dose mais alta é aprovada em crianças e adolescentes
  • Em adultos, a dose mais alta superou a dose mais baixa em apenas um dos dois estudos

Advertência em caixa preta

• Ideação e comportamentos suicidas em pacientes pediátricos a partir de 6 anos ^[1]
  • Taxas mais elevadas do que o placebo foram relatadas em um estudo de 6 semanas em crianças de 6 a 12 anos, e o aviso se estende a todos os pacientes pediátricos a partir de 6 anos
  • A atomoxetina possui uma advertência em caixa preta pediátrica comparável ^[17]
• Abuso, uso indevido e dependência ^[1]
  • A mesma categoria de advertência em caixa preta que os estimulantes CII possuem, com o mesmo requisito de avaliar o risco de abuso antes de prescrever e de monitorar durante o tratamento

É menos passível de abuso do que outros estimulantes?

• Não estabelecido, e a bula não afirma isso.
  • Uma conclusão é que os dados em humanos demonstram que a centanafadina tem potencial de abuso, portanto o enquadramento do fabricante como “baixo potencial de abuso” não corresponde ao que consta na bula ^[1]
  • A comparação é direta, e não indireta: a anfetamina e a lisdexanfetamina foram utilizadas como braços de comparador ativo nos próprios estudos de abuso da centanafadina. Ainda assim, os resultados apontaram em ambas as direções e a bula não estabelece nenhuma conclusão comparativa
• O que pode ser afirmado diz respeito à dependência, que é uma questão diferente do abuso ^[1]
  • A bula sugere que a centanafadina não produz dependência física, observando separadamente que pode ocorrer tolerância

Considerações sobre a posologia

• Adultos iniciam com 210 mg uma vez ao dia, com um único ajuste opcional para 280 mg ^[1]
• Adolescentes tomam 280 mg uma vez ao dia ^[1]
• Crianças de 6 a 12 anos com peso mínimo de 20 kg são dosadas por peso: 140 mg para menos de 35 kg, 210 mg de 35 a 50 kg, 280 mg acima de 50 kg ^[1]
• Praticamente não há titulação, e no ensaio em adolescentes a separação do placebo foi observada na Semana 1, o primeiro momento de avaliação pós-basal ^[18]
• O álcool acelera a liberação
  • Evitar o consumo no momento da dose e por pelo menos 2 horas após ^[1]

Segurança e interações relevantes

• A síndrome serotoninérgica é uma interação teórica e não observada, e os prescritores não a esperam de um medicamento para TDAH ^[1]
  • Nenhum caso ocorreu nos ensaios clínicos. O aviso é baseado em mecanismo, mas é relevante porque muitos pacientes com TDAH já estão em uso de um ISRS ou ISRSN
  • Os IMAOs são contraindicados durante o tratamento e nos 14 dias após a interrupção de um deles
• A centanafadina é metabolizada principalmente pela MAO-A e não pelas enzimas CYP ^[1]
  • Ela própria é um inibidor moderado de CYP1A2 e duplicou a exposição à cafeína
• O exantema é a razão pela qual os pacientes interromperam o medicamento, e isso é incomum para um agente utilizado no TDAH ^[1]
  • Hipersensibilidade grave, incluindo angioedema e anafilaxia, ocorreu nos ensaios clínicos
• A supressão do crescimento é mais pronunciada nos pacientes mais jovens ^[1]
  • Na Semana 88 do estudo aberto, 15,6 % das crianças de 6 a 12 anos apresentaram queda de pelo menos 1 no escore z de altura, em comparação com 1,5 % dos adolescentes
• O restante corresponde ao perfil padrão dos estimulantes: evitar em cardiopatia grave, reavaliar pressão arterial e frequência cardíaca após aumentos de dose, monitorar o surgimento de sintomas psicóticos ou maníacos e observar o aparecimento de tiques ^[1]

Considerações logísticas: a centanafadina ainda não pode ser prescrita

• A classificação como substância controlada ainda não havia sido atribuída no rótulo revisado em julho de 2026. A classificação está pendente de revisão pela DEA, e a data de aprovação inicial nos EUA consta como pendente de classificação ^[1]
• Como o rótulo classifica a centanafadina como estimulante do SNC e traz um aviso em caixa para abuso, ela será federalmente controlada
  • A classificação que a DEA atribuirá não é previsível a partir do rótulo, e até que a decisão seja tomada, os limites de refil, limites de quantidade e regras de prescrição eletrônica são desconhecidos
  • A maioria dos estimulantes para TDAH é Schedule II. Alguns estimulantes do SNC utilizados fora do TDAH estão em categorias inferiores, incluindo modafinil e solriamfetol no Schedule IV; portanto, uma classificação abaixo do Schedule II seria incomum para um agente para TDAH, embora não seja sem precedentes para um estimulante

Oveporexton (Orzeyful) aprovado para narcolepsia tipo 1

• O FDA aprovou oveporexton (Orzeyful, Takeda) para narcolepsia tipo 1 em adultos em 5 de agosto de 2026 ^[3,4]
  • Primeiro agonista do receptor de orexina 2 aprovado nos EUA ^[3]
  • O FDA o descreve como o primeiro medicamento a tratar toda a gama de sintomas da narcolepsia tipo 1 ^[3]
    • Ele restaura a sinalização de orexina cuja perda causa a narcolepsia tipo 1, em vez de tratar os sintomas individuais com estimulantes ou sedativos
  • O esquema posológico é matutino, e não o convencional de duas vezes ao dia (BID): uma dose após o despertar e uma segunda dose 3 a 5 horas depois ^[5]

Eficácia

• Dois ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de 12 semanas em 273 adultos: os estudos de Fase 3 FirstLight e RadiantLight ^[3,4]
• Tanto 1 mg quanto 2 mg duas vezes ao dia (BID) se diferenciaram do placebo na capacidade de manter-se acordado, na sonolência diurna e na cataplexia ^[5]

Tolerabilidade

• Os efeitos adversos comuns variam pouco entre as duas doses, de modo que a redução para 1 mg não é uma estratégia eficaz para evitá-los ^[5]

Reação adversa	2 mg duas vezes ao dia	1 mg duas vezes ao dia	Placebo
Insônia	60%	55%	1%
Frequência urinária	58%	53%	5%
Urgência urinária	16%	15%	1%
Hipersecreção salivar	7%	8%	0%

• Insônia: aproximadamente 90% dos casos tiveram início nos primeiros 2 dias, e cerca de 63% se resolveram em uma semana ^[5]
• Dois sinais laboratoriais, relatados com as duas doses combinadas ^[5]
  • LDL acima de 160 mg/dL em 32% versus 20% no placebo, com elevação média de 17,6 versus 4,4 mg/dL na Semana 12
  • Creatina fosfoquinase assintomática acima de 5 vezes o limite superior da normalidade em 11% (21/196) versus 5% (4/76)
    • Dois casos apresentaram elevação acentuada de CPK combinada com aumento de transaminases e foram descontinuados

Antes de prescrever

• Rastrear sintomas do trato urinário inferior e orientar sobre insônia no início do tratamento ^[5]
• Se a insônia persistir além de 7 dias e impactar significativamente o funcionamento diurno ou a qualidade de vida, considerar redução de dose ou descontinuação ^[5]
• Contraindicado com inibidores potentes do CYP3A; evitar indutores potentes e moderados ^[5]
  • Com inibidor moderado do CYP3A, reduzir para 0,5 mg duas vezes ao dia (BID)
• Assim como a centanafadina, não poderá ser comercializado até que a DEA atribua uma classificação como substância controlada ^[4]
  • Nenhuma classificação havia sido emitida até meados de agosto de 2026, e a Takeda prevê disponibilidade nos EUA para novembro

Lumateperona (Caplyta): novos dados de prevenção de recaída na esquizofrenia

• Em 27 de abril de 2026, a FDA aprovou uma sNDA adicionando dados de prevenção de recaída a longo prazo à bula da lumateperona ^[7]
  • O que mudou foi a evidência na bula, não a indicação
  • A bula revisada em 04/2026 ainda lista as mesmas três indicações: esquizofrenia, depressão bipolar I/II isolada ou em associação com lítio ou valproato, e TOC adjuvante à depressão maior ^[6]
  • A relevância prática é predominantemente regulatória e voltada para pagadores: o tratamento de manutenção já era prática padrão, e a bula passa a contar com dados controlados que o sustentam
• Os dados de retirada randomizada mostram que manter um medicamento eficaz é superior à interrupção abrupta em pacientes já estabilizados com ele ^[19]
• Esses dados não demonstram que a lumateperona previne recaídas de forma superior às alternativas disponíveis
• Três características do delineamento explicam esse fato ^[6,19]
  • Enriquecimento: apenas pacientes estabilizados com lumateperona em regime aberto foram randomizados para manter o tratamento ou mudar para placebo, de modo que a população foi pré-selecionada por tolerância e boa resposta ao fármaco
  • Efeitos da descontinuação: o braço placebo não é composto por pacientes virgens de tratamento; trata-se de um grupo em retirada do medicamento. Parte das recaídas observadas pode refletir síndrome de abstinência ou efeito rebote, e não a progressão natural da doença não tratada
  • O comparador é placebo, não outro antipsicótico; portanto, o resultado não permite nenhuma comparação com outro agente

Outras aprovações e atualizações de segurança

Outras aprovações

• Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb): posologia de iniciação subcutânea, julho de 2026 ^[8]
  • A FDA classifica esta como a primeira dose inicial domiciliar para um tratamento da doença de Alzheimer
  • O autoinjetor havia sido aprovado anteriormente apenas para dosagem de manutenção, após 18 meses de tratamento intravenoso
  • “Domiciliar” tem uma limitação importante a ser destacada: a terapia ainda deve ser iniciada sob orientação e supervisão de um profissional de saúde
    • A administração pelo paciente ou cuidador é permitida somente após orientação direta para pelo menos 2 doses subcutâneas consecutivas
  • A iniciação é de 500 mg uma vez por semana, administrada em duas injeções de 250 mg
    • Após 18 meses, os pacientes podem manter essa dose ou passar para a manutenção, que é de 360 mg semanais por via subcutânea ou 10 mg/kg a cada 4 semanas por via intravenosa
  • O alerta em destaque (boxed warning) para anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide ainda se aplica, e o cronograma de monitoramento por ressonância magnética permanece inalterado
• Rextovy spray nasal de naloxona passou para venda sem prescrição, em 16 de junho de 2026 ^[9]
  • Trata-se de uma mudança integral de produto com prescrição para produto sem prescrição, de um spray aprovado como medicamento de prescrição desde 2023, acrescentando mais uma opção de venda livre, e não uma novidade terapêutica

Ações regulatórias de segurança na rotulagem

• Desconsiderando o novo alerta em destaque (boxed warning) que acompanhou a centanafadina, nenhuma ação da FDA relacionada à segurança na rotulagem afetou algum psicofármaco já comercializado entre abril e julho de 2026

• Valproato, uso paterno: a EMA mantém as precauções de 2024, mas suaviza a declaração de evidências, em 11 de junho de 2026
  ^[10]

  • O Comitê de Avaliação de Riscos em Farmacovigilância (PRAC) considerou as evidências sobre transtornos do neurodesenvolvimento em filhos de homens tratados com valproato inconsistentes
  • O comitê também considerou o papel causal do valproato incerto
  • O sinal, no entanto, permanece classificado como risco potencial importante, e a bula está sendo alterada para indicar que outros estudos não demonstraram aumento do risco
  • As medidas em si permanecem inalteradas
  • Para homens em idade reprodutiva em uso de valproato:
    • Uso de contracepção eficaz, incluindo para a parceira, durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após a interrupção
    • Nenhuma doação de esperma durante o mesmo período
    • Revisão periódica pelo prescritor sobre se o valproato continua sendo o tratamento mais adequado
  • O estudo TANGO, exigido pela EMA com o objetivo de definir a questão, divulgará seus resultados em 2028

Diretrizes internacionais CANMAT-ICOCS para TOC: doses mais altas e maior tempo de espera

• O CANMAT e o International College of Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders publicaram diretrizes conjuntas para o TOC ao longo da vida, publicadas na edição de agosto de 2026 do Journal of Psychiatric Research e disponíveis online desde janeiro de 2026 ^[11]
  • Recebem o título de diretrizes de 2025 com base em seu ciclo de desenvolvimento, da mesma forma que as diretrizes CANMAT de 2016 para depressão

Farmacoterapia de primeira linha

• Avalie a resposta na 12ª semana com a dose máxima tolerada, e não antes (Nível 1) ^[11]
• Todos os seis ISRSs são de primeira linha (Nível 1), sem diferença significativa em eficácia ^[11]
  • Sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram e paroxetina
  • A diretriz considera o perfil de efeitos adversos como único critério baseado em evidências para a escolha entre eles, definido por meio de uma discussão abrangente com o paciente ^[11]
    • Ganho de peso: a paroxetina pode induzir maior ganho de peso em comparação aos demais ISRSs (consulte nosso Guia de antidepressivos e distúrbios metabólicos)
    • Polifarmácia: revise regularmente as interações com fluvoxamina, que inibe CYP1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, e com fluoxetina e paroxetina, que inibem CYP2D6
    • QTc: citalopram e escitalopram podem prolongar o QTc, o que justifica os limites de dose indicados abaixo.
      • A diretriz considera o impacto clínico baixo, mas ainda assim classifica o monitoramento por ECG como altamente recomendado
  • Adequar o ISRS a uma comorbidade é descrito como razoável, mas ainda sem base em evidências
• A clomipramina é mantida fora da primeira linha pela tolerabilidade, não pela eficácia ^[11]
  • Consistentemente relatada como uma das intervenções mais eficazes para o TOC, sendo segunda linha na dose de 100–250 mg/dia (consulte nosso Guia para prescrição segura de antidepressivos tricíclicos)
• A venlafaxina não é de primeira linha ^[11]
  • Mais efeitos adversos potenciais do que os ISRSs em doses mais elevadas, incluindo hipertensão, além da ausência de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo
• Crianças e adolescentes apresentam uma lista de primeira linha diferente ^[11]
  • A primeira linha inclui fluoxetina, sertralina, fluvoxamina e escitalopram (Nível 1), mas não paroxetina, que é segunda linha nessa faixa etária
  • A paroxetina é rebaixada apesar de evidências sólidas de eficácia pediátrica, por dois motivos: não é aprovada pela FDA para TOC pediátrico e apresenta preocupações com suicidalidade nessa faixa etária
• Acima de 65 anos, o ISRS a evitar é a paroxetina, não o citalopram ou o escitalopram ^[11]
  • ISRSs outros que não a paroxetina são de primeira linha (Nível 4).
  • A paroxetina não é recomendada como primeira linha em idosos devido à sua elevada carga anticolinérgica, passando para segunda linha juntamente com a clomipramina

TOC resistente ao tratamento

• Considere o paciente como resistente ao tratamento somente após duas tentativas malsucedidas com ISRSs em doses adequadas ^[11]

• Potencialização de primeira linha: aripiprazol adjuvante (Nível 1), risperidona (Nível 1) ou haloperidol (Nível 2), ou potencialização com TCC/EPR (Nível 1) ^[11]

  • A posição de primeira linha do haloperidol é a surpresa dessa lista, apoiada em um único ensaio clínico randomizado de pequeno porte (N = 17), além de sua semelhança mecanística com os demais bloqueadores dopaminérgicos e sua ampla disponibilidade em países de baixa e média renda

• Potencialização de segunda linha: lamotrigina (Nível 1), memantina (Nível 2) ou ISRS em dose elevada (Nível 2) ^[11]

  • Memantina, à luz de uma metanálise de 2026 que alterou o panorama: não é apoiada para uso rotineiro em TOC não selecionado, mas é defensável como opção off-label cautelosa no TOC resistente ao tratamento quando os agentes de potencialização estabelecidos são inadequados, sem excesso claro de eventos adversos ou descontinuações ^[20]
  • Um ISRS em dose elevada é respaldado por estudos controlados com sertralina até 400 mg e escitalopram até 40 mg
    • Utilize um ISRS diferente do citalopram. A diretriz considera o risco de QT do citalopram individualmente baixo, mas desaconselha seu uso aqui, pois a estratégia emprega doses acima das terapêuticas e o risco de QT nessas doses não foi estudado
    • Isso ultrapassa deliberadamente os limites indicados acima; portanto, trate como uma exceção monitorada com ECG

• Mantenha qualquer tentativa de potencialização por pelo menos 8 semanas antes de avaliar o benefício (Nível 1) ^[11]

• A regra prática relacionada a tiques não se sustenta ^[11]
  • O ensinamento mais antigo de que tiques predizem menor resposta a ISRS e melhor resposta à potencialização com antipsicóticos não é respaldado pelas evidências

Duração e prevenção de recaídas

• Manter por pelo menos 12 meses e considerar tratamento por tempo indefinido em muitos pacientes, desde que a tolerabilidade seja aceitável
  ^[11]
• A TCC não é recomendada como estratégia de proteção contra recaídas após a retirada do ISRS (Nível 3, negativo) ^[11]
  • A conclusão de um curso de EPR não é, por si só, motivo para reduzir gradualmente a medicação

Lítio
e função renal: opinião de especialistas e algoritmo de manejo do IGSLi/ISBD

• Um grupo de trabalho conjunto do International Group for the Study of
  Lithium Treated Patients (IGSLi) e da International Society for
  Bipolar Disorders (ISBD) publicou uma opinião de especialistas e um algoritmo de manejo sobre lítio e rim ^[12]
  • O problema que se propõe a resolver é a hesitação dos prescritores: o receio de lesão renal é um dos principais motivos pelos quais o lítio é subutilizado

Qual é a magnitude do risco?

• O lítio aumenta a taxa de doença renal crônica leve a moderada ^[12]
• Não foi demonstrado que ele eleve a taxa de doença renal em estágio terminal ^[12]
• A substituição por valproato para proteção renal não é respaldada pelas evidências ^[12]

A relação dose-resposta é o componente modificável

• O risco acompanha o nível sérico médio, que é o parâmetro sob controle do prescritor ^[12]
  • 0,30–0,59 mmol/L não está associado a excesso de DRC, 0,60–0,79 mmol/L implica um aumento de 2,9 vezes e 0,80–0,99 mmol/L um aumento de 4,3 vezes
• Administrar uma vez ao dia ^[12]
  • Níveis de vale mais baixos e menor número de picos são provavelmente a razão pela qual a dose única diária está associada a menor lesão renal
  • Também pode melhorar a capacidade de concentração urinária em comparação com doses fracionadas

Monitoramento

1ANTES DE INICIAR painel basal 2A CADA 3 MESES consulta para nível de lítio 3UMA OU DUAS VEZES AO ANO painel renal e endócrino

Creatinina e TFGe Ureia sérica Sódio, potássio, cálcio Função tireoidiana e paratireoidiana ECG

Nível sérico de lítio Perguntar sobre AVP-R na mesma consulta: poliúria, noctúria, sede noturna Almejar o menor nível eficaz Administrar toda a dose uma vez ao dia

Repetir o painel basal completo Observar a trajetória, não apenas o valor: uma queda superior a 5 mL/min nos primeiros 12 a 18 meses aproximadamente dobra o risco posterior de DRC TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73 m²: encaminhar à nefrologia. Caso o lítio seja mantido, utilizar a menor dose eficaz uma vez ao dia

• Antes de iniciar e uma ou duas vezes ao ano após isso:
  • Creatinina e TFGe, ureia, sódio, potássio, cálcio, função tireoidiana e paratireoidiana, e um ECG ^[12]
• Níveis de lítio a cada três meses
  • Pergunte sobre sintomas de resistência à vasopressina arginina na mesma consulta ^[12]
• TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73 m²: encaminhar à nefrologia
  • Se o lítio for mantido, utilize a menor dose eficaz, uma vez ao dia ^[12]

Resistência à vasopressina arginina

• O diabetes insípido nefrogênico foi renomeado resistência à vasopressina arginina (AVP-R) ^[12]
  • Manifesta-se como poliúria, noctúria e sede noturna
  • É o sinal funcional de alerta precoce no uso de lítio
  • As alterações funcionais podem melhorar após redução da dose ou descontinuação e, por si só, não predizem progressão para DRC avançada
  • Hipernatremia assintomática é, por si mesma, indicação para investigação, independentemente do que o paciente relata

• Amilorida é a opção off-label recomendada quando a administração uma vez ao dia e a redução de dose não surtiram efeito ou não são viáveis ^[12]
• Espironolactona não é uma alternativa: não demonstrou benefício para AVP-R e pode elevar os níveis séricos de lítio ao alterar o manejo renal de sódio e água ^[12]
• Um tiazídico pode ser adicionado caso os sintomas persistam, ao custo de distúrbio eletrolítico leve, como hipocalemia e alcalose metabólica, e pode elevar os níveis séricos de lítio ^[12]
  • A combinação de hidroclorotiazida com amilorida pode reduzir esse distúrbio eletrolítico

Quando suspender e o ponto sem retorno

• Não suspenda o lítio reflexivamente quando a TFGe cair
  ^[12]
  • Pondere o risco de recaída e de suicídio com a descontinuação frente a um declínio renal que pode ser lento
• A partir de certo ponto, suspender o lítio não protege mais o rim ^[12]
  • Quando a TFGe cai para aproximadamente 30–40 mL/min/1,73 m², o declínio geralmente continua mesmo após a retirada do lítio.
    • O grupo de especialistas denomina isso um “ponto sem retorno” renal pragmático
  • Abaixo desse limiar, suspender o lítio priva o paciente dos benefícios do fármaco sem recuperar a função renal. O argumento renal favorece, portanto, a otimização precoce da dose, e não a suspensão tardia
  • Trata-se de uma transição, não de um limite fixo e abrupto, mas a implicação prática é clara: otimização da dose, monitoramento rigoroso dos níveis, evitar outros fármacos nefrotóxicos e envolvimento precoce da nefrologia são mais importantes do que a descontinuação tardia

	Favorece manter o lítio	Favorece a retirada gradual
Resposta	Remissão completa por 12 meses ou mais, ou histórico de prevenção robusta de recaídas	Resposta apenas parcial ou episódios de escape frequentes
Alternativas	Outros estabilizadores do humor já ineficazes ou mal tolerados	Valproato, lamotrigina ou um antipsicótico de segunda geração ainda não tentado
Trajetória renal	TFGe acima de 40 mL/min/1,73 m² e queda inferior a 3 mL/min por ano	Queda superior a 5 mL/min por ano, TFGe em torno de 30 a 40 mL/min/1,73 m², ou elevação dos níveis mínimos de lítio
Idade	Paciente idoso ou frágil, para quem a doença em estágio terminal é improvável antes da mortalidade por causas concorrentes	Paciente jovem com longa expectativa de vida
Risco de suicídio	Tentativas recorrentes ou ideação suicida persistente	Perfil de baixo risco suicida
Outros fatores de ônus	Ausência de problemas tireoidianos, de peso, cognitivos ou de tremor significativos	Múltiplos efeitos adversos ou qualidade de vida prejudicada com o lítio

Fatores de decisão extraídos de Strandhave C, Hansen HAS, Alda M, et al. Lithium effects on renal functioning: an expert opinion and management algorithm. Int J Bipolar Disord. 2026;14(1):22. Published 2026 Apr 25

• Ao suspender, realize a retirada gradual ao longo de pelo menos 3 meses e inicie um estabilizador do humor alternativo em paralelo ^[12]
  • Reintroduzir o lítio posteriormente permanece uma opção viável; não há evidências sólidas de refratariedade permanente

Diretriz da AASM sobre tratamento combinado para insônia crônica

• A diretriz da AASM de 2026 emitiu duas recomendações, ambas condicionais e com baixo grau de certeza das evidências ^[14]
  • O tratamento combinado (CBT-I mais um medicamento para insônia) é sugerido em vez de medicamento para insônia isoladamente
  • O tratamento combinado é sugerido contra quando o comparador é CBT-I isoladamente
    • A CBT-I por si só é preferível a iniciar um medicamento concomitantemente
• As duas recomendações posicionam a CBT-I isolada em primeiro lugar, o tratamento combinado em segundo e o medicamento isolado em último
• O tratamento combinado em vez de CBT-I isolada ainda pode ser razoável para pacientes que atribuem maior valor ao aumento do tempo total de sono no início do tratamento e/ou menor valor à redução dos sintomas diurnos ^[14]

Limitações do escopo

• “Tratamento combinado” aqui significa CBT-I iniciada ao mesmo
  tempo que a medicação ^[14]
• A adição de CBT-I a uma medicação que o paciente já está tomando não
  foi avaliada ^[14]
• As análises não suportam nenhuma comparação entre as
  medicações utilizadas em conjunto com CBT-I ^[14]
  • Quase todos os ensaios elegíveis utilizaram um agonista de receptor
    benzodiazepínico
  • Nenhum estudo elegível investigou um antagonista dual do receptor de
    orexina (DORA) ou um agonista do receptor de melatonina; portanto,
    lemborexanto e daridorexanto não possuem evidências de ensaios de
    combinação em nenhuma direção

O que fazer na prática clínica

• Iniciar com CBT-I
  • A diretriz comportamental da AASM de 2021 atribui uma recomendação
    forte à CBT-I multicomponente, enquanto as recomendações de agentes de
    2017 e ambas as recomendações de 2026 são condicionais ^[14,21]
• Paciente já em uso de hipnótico e com qualidade de sono
  insatisfatória
  • A adição de CBT-I é razoável, com base em evidências extrapoladas
    em vez de graduadas ^[14]
• Paciente respondendo à CBT-I isolada
  • A adição de medicação não é suportada. Assim como na sequência
    inversa, essa direção não foi diretamente graduada ^[14]

Escolha do agente

• A diretriz de 2026 não revisa as recomendações de agentes de 2017 ^[14,22]
• Recomendações condicionais a favor, por sintoma-alvo
  ^[14,22]
  • Início do sono: triazolam, ramelteon, zaleplon
  • Manutenção do sono: doxepina, suvorexanto
  • Ambos: temazepam, zolpidem, eszopiclona
• Essas recomendações aplicam-se ao transtorno de insônia crônica
  e não devem ser extrapoladas para a insônia decorrente de outro transtorno
  do sono ^[22]

Referências

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