Slides e transcrição
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Vou falar agora sobre a escolha de antidepressivos para pacientes em hemodiálise: segurança cardíaca, a dialisabilidade dos fármacos e os ajustes de dose.
Referências:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Em primeiro lugar, o efeito da diálise sobre os medicamentos psiquiátricos. O princípio fundamental a ter em mente é que a diálise não restaura a função renal. Portanto, os pacientes em hemodiálise ainda apresentam função renal extremamente reduzida ou ausente entre as sessões, o que significa que os fármacos não removidos pela diálise devem ser utilizados como se o paciente tivesse insuficiência renal grave. E mesmo quando os fármacos são removidos pelo processo de diálise, isso não equivale a ter rins funcionantes.
Referências:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Em princípio, os fármacos deveriam ser removidos pelo processo de diálise, uma vez que esta envolve a difusão dos fármacos ao longo de um gradiente de concentração. No entanto, a realidade é bem mais complexa, pois a remoção depende de múltiplos fatores, e é a combinação desses fatores que determina o que podemos chamar de dialisabilidade de um fármaco.
Referências:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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O primeiro desses fatores é o tamanho molecular. O fármaco precisa ser suficientemente pequeno para atravessar os poros da membrana semipermeável da máquina de diálise.
Referências:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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O segundo fator é a ligação às proteínas. As moléculas ligadas a proteínas são grandes demais para atravessar a membrana semipermeável, o que significa que apenas o fármaco livre pode ser removido pela diálise. A proporção de fármaco disponível para remoção pode, portanto, variar caso os níveis proteicos do paciente se alterem. De forma geral, fármacos com ligação proteica superior a 80% têm menor probabilidade de ser removidos pela diálise do que aqueles com menor ligação proteica.
Referências:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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O terceiro fator que contribui para a dialisabilidade é o volume de distribuição. Fármacos com alto volume de distribuição tendem a ter menor ligação às proteínas plasmáticas, mas são mais lipossolúveis, o que significa que se distribuem amplamente pelos tecidos do organismo e estão presentes em quantidades relativamente pequenas no sangue. Como o fármaco precisa estar disponível no sangue para ser removido pela diálise, aqueles com volume de distribuição muito elevado têm menor probabilidade de estar disponíveis para remoção. Um volume de distribuição superior a 0,7 mL/kg é considerado elevado neste contexto.
Referências:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Pensando especificamente nos pacientes com depressão, esta condição é muito frequente em pacientes com doença renal crónica. A prevalência pode ser até três vezes superior à da população geral e, de facto, as taxas de depressão em pacientes com doença renal crónica podem superar até mesmo as observadas em pacientes com outras doenças crónicas. Quando os pacientes em hemodiálise são rastreados para depressão, as taxas são igualmente elevadas, afetando pelo menos 1 em cada 4 pacientes, sendo que muitos permanecem sem diagnóstico e sem tratamento.
Referências:
- Palmer, S., Vecchio, M., Craig, J. C., Tonelli, M., Johnson, D. W., Nicolucci, A., Pellegrini, F., Saglimbene, V., Logroscino, G., Fishbane, S., & Strippoli, G. F. (2013). Prevalence of depression in chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis of observational studies. Kidney International, 84(1), 179–191. https://doi.org/10.1038/ki.2013.77
- Shirazian, S., Grant, C. D., Aina, O., Mattana, J., Khorassani, F., & Ricardo, A. C. (2016). Depression in chronic kidney disease and end-stage renal disease: Similarities and differences in diagnosis, epidemiology, and management. *Kidney International Reports*, *2*(1), 94–107. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.09.005
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Sugere-se que esta associação seja pelo menos tridimensional. Pode estar relacionada com a inflamação associada à depressão, que pode contribuir para a progressão da doença renal. É possível que a interleucina-6 desempenhe um papel na fisiopatologia da doença renal crónica.
Referências:
- Sonikian, M., Metaxaki, P., Papavasileiou, D., Boufidou, F., Nikolaou, C., Vlassopoulos, D., & Vlahakos, D. V. (2010). Effects of interleukin-6 on depression risk in dialysis patients. *American Journal of Nephrology*, *31*(4), 303–308. https://doi.org/10.1159/000285110
- Katon, W. J. (2003). Clinical and health services relationships between major depression, depressive symptoms, and general medical illness. *Biological Psychiatry*, *54*(3), 216–226. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(03)00273-7
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O peso da doença renal em fase terminal pode, por si só, levar à depressão, e a depressão pode aumentar a perceção desse peso. A depressão pode interferir com a adesão ao tratamento, sendo que os pacientes com doença renal crónica têm, em geral, um regime medicamentoso bastante extenso. Além disso, a depressão pode dificultar a manutenção de uma boa nutrição, que é, por sua vez, fundamental para a saúde renal.
Referências:
- Sonikian, M., Metaxaki, P., Papavasileiou, D., Boufidou, F., Nikolaou, C., Vlassopoulos, D., & Vlahakos, D. V. (2010). Effects of interleukin-6 on depression risk in dialysis patients. *American Journal of Nephrology*, *31*(4), 303–308. https://doi.org/10.1159/000285110
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A depressão na doença renal em fase terminal é muito importante, não apenas pelo impacto na saúde mental em si, mas também porque está associada a um aumento da mortalidade por causas físicas. De facto, o grau de risco de mortalidade física associado à doença renal está relacionado com a gravidade da depressão: quanto mais grave for a depressão, maior o risco de mortalidade associado à doença renal.
Referências:
- Saglimbene, V., Palmer, S., Scardapane, M., Craig, J. C., Ruospo, M., Natale, P., Gargano, L., Leal, M., Bednarek-Skublewska, A., Dulawa, J., Ecder, T., Stroumza, P., Marco Murgo, A., Schön, S., Wollheim, C., Hegbrant, J., & Strippoli, G. F. (2017). Depression and all-cause and cardiovascular mortality in patients on haemodialysis: A multinational cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation, 32(2), 377–384. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw016
- Wu, P. H., Lin, M. Y., Huang, T. H., Lin, Y. T., Hung, C. C., Yeh, Y. C., Kuo, H. T., Chiu, Y. W., Hwang, S. J., Tsai, J. C., & Carrero, J. J. (2019). Depression amongst patients commencing maintenance dialysis is associated with increased risk of death and severe infections: A nationwide cohort study. *PLoS ONE*, *14*(6), e0218335. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218335
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Os antidepressivos em pacientes com doença renal crónica são, de facto, muito importantes, não apenas para o tratamento da depressão, mas também pelos seus efeitos nos desfechos da própria doença renal. Apesar da elevada prevalência de depressão na doença renal crónica e do seu impacto, os ensaios clínicos que avaliam a eficácia e a segurança dos antidepressivos em pacientes em diálise são escassos. Na sua maioria, são de curta duração, limitados a 12 semanas, muitos são não randomizados ou abertos, e centram-se sobretudo nos ISRS. Isso significa que não há dados suficientes para fundamentar a escolha de um único fármaco em detrimento de outro, exclusivamente em termos de eficácia, em pacientes com doença renal crónica.
Referências:
- Palmer, S. C., Natale, P., Ruospo, M., Saglimbene, V. M., Rabindranath, K. S., Craig, J. C., & Strippoli, G. F. (2016). Antidepressants for treating depression in adults with end-stage kidney disease treated with dialysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(5), CD004541. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004541.pub3
- Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: a systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation, 27(10), 3736–3745. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs295
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A escolha deve, em vez disso, basear-se na preferência do paciente e na extrapolação de dados provenientes de populações não submetidas a diálise. A segurança também é muito importante e, na prática, é provavelmente o fator mais determinante, uma vez que os pacientes em diálise com doença renal crónica tendem a apresentar uma carga de comorbilidades muito significativa.
Referências:
- Palmer, S. C., Natale, P., Ruospo, M., Saglimbene, V. M., Rabindranath, K. S., Craig, J. C., & Strippoli, G. F. (2016). Antidepressants for treating depression in adults with end-stage kidney disease treated with dialysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(5), CD004541. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004541.pub3
- Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: a systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation, 27(10), 3736–3745. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs295
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É também importante lembrar que alguns sintomas frequentemente experienciados por pacientes em diálise, como fadiga, insónia e falta de apetite, podem ser causados pela uremia na doença renal crónica, mas também se sobrepõem aos critérios de diagnóstico da depressão. Este é um fator fundamental tanto na análise de ensaios clínicos nesta área como, naturalmente, no tratamento dos pacientes.
Referências:
- Shirazian, S., Grant, C. D., Aina, O., Mattana, J., Khorassani, F., & Ricardo, A. C. (2016). Depression in chronic kidney disease and end-stage renal disease: Similarities and differences in diagnosis, epidemiology, and management. *Kidney International Reports*, *2*(1), 94–107. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.09.005
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As considerações cardíacas são fundamentais ao prescrever antidepressivos a pacientes em diálise, uma vez que estes apresentam maior risco de efeitos adversos cardíacos por diversas razões: em parte devido à polimedicação, mas também pelas alterações eletrolíticas significativas que ocorrem durante a diálise. O período de diálise é, portanto, um momento pró-arrítmico. Além disso, os pacientes com doença renal crónica apresentam frequentemente comorbilidades cardiovasculares.
Referências:
- Weinhandl, E. D. (2019). Piecing together the risk of sudden cardiac death on dialysis. *Journal of the American Society of Nephrology: JASN*, *30*(4), 521–523. https://doi.org/10.1681/ASN.2019020185
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Os momentos de maior risco para um evento cardíaco são as horas que antecedem, durante e imediatamente após o processo de diálise. Isso deve-se ao facto de a sobrecarga de fluidos aumentar até ao momento da diálise, o que eleva o risco de bradicardia nas 12 horas anteriores e aumenta a pressão ventricular direita, incrementando assim o risco de fibrilhação auricular durante a diálise. Existem ainda outras considerações. Por exemplo, se o paciente estiver a tomar um medicamento para controlo da frequência cardíaca que seja removido pela diálise, o risco de arritmia será maior imediatamente após o procedimento.
Referências:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
- Weinhandl, E. D. (2019). Piecing together the risk of sudden cardiac death on dialysis. *Journal of the American Society of Nephrology: JASN*, *30*(4), 521–523. https://doi.org/10.1681/ASN.2019020185
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Existe um grande estudo de coorte retrospetivo com mais de 65.000 pacientes em hemodiálise a tomar citalopram ou escitalopram versus os ISRS que não prolongam o intervalo QT. Este estudo encontrou uma razão de risco de morte cardíaca súbita de 1,18 para o escitalopram e o citalopram. O risco absoluto de morte cardíaca súbita era muito pequeno: 0,02% versus 0,017%, mas isso corresponde a 1 morte adicional por cada 48 pacientes tratados por ano. O efeito é mais pronunciado em pacientes idosos, em mulheres, em pacientes com distúrbios de condução pré-existentes e naqueles que tomam outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.
Referências:
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Com base neste estudo, recomendo evitar o uso de citalopram e escitalopram em pacientes em diálise sempre que possível, especialmente naqueles com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QT. Os antidepressivos tricíclicos também devem ser evitados pelo mesmo motivo, devido ao efeito pró-arrítmico dos próprios fármacos, ao potencial de bradicardia e ao efeito dos tricíclicos sobre a contratilidade cardíaca.
Referências:
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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A minha preferência recai sobre a mirtazapina ou a sertralina, uma vez que ambos os antidepressivos demonstraram ser seguros em pacientes após enfarte do miocárdio. Pensamos aqui, sobretudo, em fármacos com perfil de segurança mais favorável em pacientes com elevado risco cardíaco. Nem a mirtazapina nem a sertralina são removidas pela diálise, embora a mirtazapina em pacientes com insuficiência renal grave deva ser iniciada em dose baixa e aumentada com cautela, pois a sua depuração pode estar reduzida em cerca de 50% neste contexto. A sertralina é um pouco mais fácil de utilizar: a sua depuração não é significativamente afetada pela insuficiência renal e pode ser prescrita da forma habitual.
Referências:
- Honig, A., Kuyper, A. M., Schene, A. H., van Melle, J. P., de Jonge, P., Tulner, D. M., Schins, A., Crijns, H. J., Kuijpers, P. M., Vossen, H., Lousberg, R., Ormel, J., & MIND-IT investigators. (2007). Treatment of post-myocardial infarction depressive disorder: A randomized, placebo-controlled trial with mirtazapine. *Psychosomatic Medicine*, *69*(7), 606–613. https://doi.org/10.1097/PSY.0b013e31814b260d
- O'Connor, C. M., Jiang, W., Kuchibhatla, M., Silva, S. G., Cuffe, M. S., Callwood, D. D., Zakhary, B., Stough, W. G., Arias, R. M., Rivelli, S. K., & Krishnan, R. (2010). Safety and efficacy of sertraline for depression in patients with heart failure: Results of the SADHART-CHF trial. *Journal of the American College of Cardiology*, *56*(9), 692–699. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.068
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O único antidepressivo que pode representar um problema, particularmente no contexto da diálise, é a moclobemida. A moclobemida tem uma ligação proteica de 50% e um volume de distribuição de 1 L/kg. É provável que seja dialisada pela hemodiálise, mas quase nenhuma moclobemida é excretada na urina. Portanto, a sua posologia não necessita de ajuste para insuficiência renal, uma vez que os rins não estão envolvidos de forma relevante na sua excreção. Na prática, a diálise não deverá ter um impacto apreciável nas concentrações plasmáticas, o que é confirmado por dados publicados que não mostram alterações farmacocinéticas da moclobemida em pacientes em diálise. Assim, embora possa ser um problema em teoria com base na dialisabilidade do fármaco, na prática é improvável que seja relevante.
Referências:
- Ashley, C., & Dunleavy, A. (Eds.). (2022). *The renal drug database*. CRC Press. https://doi.org/10.1201/9781003221487
- Stoeckel, K., Pfefen, J. P., Mayersohn, M., Schoerlin, M. P., Andressen, C., Ohnhaus, E. E., Frey, F., & Guentert, T. W. (1990). Absorption and disposition of moclobemide in patients with advanced age or reduced liver or kidney function. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 360, 94–97. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1990.tb05346.x
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Pontos-chave para a utilização de antidepressivos em pacientes em diálise. A diálise não restaura a função renal. Os pacientes continuam a ter função renal extremamente reduzida ou ausente entre as sessões de diálise. Isso significa que, se um fármaco não for removido pelo processo de diálise, deve ser utilizado como se o paciente tivesse insuficiência renal grave. A depressão é muito comum em pacientes em diálise. Não existem dados suficientes para sugerir a superioridade de qualquer antidepressivo em termos de eficácia em pacientes em diálise.
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Os antidepressivos não são dialisados e, portanto, a sua posologia deve seguir as recomendações para insuficiência renal grave. Pode existir um risco aumentado de morte cardíaca súbita com o citalopram e o escitalopram, pelo que estes fármacos devem ser idealmente evitados. Os antidepressivos tricíclicos também devem ser evitados devido ao risco cardíaco. A sertralina e a mirtazapina são, em geral, boas opções.
