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Conciliando a eficácia da trazodona com as diretrizes
Uma explicação comum para o desempenho considerado insatisfatório da trazodona como antidepressivo é que nenhum paciente consegue permanecer acordado na dose eficaz para o transtorno depressivo maior. Chegou-se até a sugerir que, se a trazodona fosse descoberta hoje, seria comercializada como um medicamento para o sono.
Contudo, as diretrizes da American Academy of Sleep Medicine (AASM) não recomendam a trazodona para pacientes com insônia primária. O documento afirma que as modestas melhorias na qualidade do sono são contrabalançadas por efeitos adversos como cefaleia e sonolência.
Como podemos, então, conciliar nossa percepção clínica de eficácia nos pacientes com as diretrizes da American Academy of Sleep Medicine?
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Metanálise diferencia as populações de pacientes
Felizmente, uma nova metanálise lança luz sobre essa discrepância. De início, os autores conjecturam que pacientes com insônia primária isolada podem ser fundamentalmente diferentes daqueles com insônia e depressão.
Nesse segundo grupo, o transtorno depressivo maior exacerba a insônia, e a insônia, por sua vez, agrava os sintomas depressivos. A partir de uma busca inicial de quase 1.000 estudos, os autores identificaram 10 ensaios clínicos randomizados.
Esses ensaios investigaram a segurança e a eficácia da trazodona para distúrbios do sono em pacientes com depressão.
Trazodona melhora o sono na depressão
Quatro desses estudos utilizaram o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI). Esse índice combina diversas medidas de qualidade do sono, incluindo latência do sono e frequência de despertares noturnos ou ao amanhecer.
O grupo tratado com trazodona demonstrou melhoras significativas na qualidade do sono em comparação ao placebo, com uma diferença média padronizada de 0,827. Um tamanho de efeito próximo a 1 é um resultado expressivo, sobretudo quando considerado ao lado do próximo desfecho avaliado: a melhora dos sintomas depressivos.
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Trazodona reduz a gravidade da depressão
Oito dos estudos utilizaram a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton. A trazodona reduziu significativamente a gravidade da depressão em comparação aos controles, com uma diferença média padronizada de 0,365.
Embora a trazodona seja frequentemente considerada um antidepressivo, esse tamanho de efeito obtido nos oito ensaios incluídos é comparável a outros dados disponíveis. Especificamente, alinha-se ao tamanho de efeito de 0,3 comumente observado nos ensaios regulatórios de antidepressivos como classe.
Perfil de efeitos adversos da trazodona
Quanto aos efeitos adversos, os autores identificaram riscos específicos em comparação ao placebo.
- Visão turva foi o efeito mais frequente, com uma razão de chances de 18.
- Em seguida, sonolência e sedação, ambas sete vezes mais prováveis.
- Tontura, constipação e boca seca foram três a quatro vezes mais prováveis.
- Por fim, cefaleia foi duas vezes mais provável com trazodona do que com placebo. Todos foram estatisticamente significativos. Embora os dados sobre a faixa de doses de cada estudo tenham sido extraídos, os autores não incluíram uma análise da relação entre dose e perfil de efeitos adversos ou entre dose e eficácia.
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Trazodona restaura o sono restaurador
Destaca-se que um dos estudos, conduzido na Turquia, incluiu registros polissonográficos além do PSQI. A trazodona aumentou o tempo total de sono, bem como o percentual dos estágios 3 e 4, considerados os mais restauradores.
Também reduziu o estágio 1 do sono, durante o qual a percepção de ter dormido frequentemente está ausente ao despertar. A redução do sono de ondas lentas é considerada parte da fisiopatologia central do transtorno depressivo maior.
Isso sugere que a trazodona pode corrigir um déficit fundamental em pacientes com transtorno depressivo maior.
Qualidade das evidências versus diretrizes
Por fim, os autores realizaram uma avaliação estruturada pelo sistema GRADE do nível de evidência e da força da recomendação. Isso permite uma comparação com as diretrizes da American Academy of Sleep Medicine.
A recomendação mais elevada da Academia, classificada como forte, refere-se ao uso da terapia cognitivo-comportamental para insônia (TCC-I) como tratamento de primeira linha para pacientes com insônia. A recomendação contrária ao uso da trazodona para pacientes com insônia primária baseia-se em um único ensaio clínico randomizado e recebe classificação GRADE de moderada.
Com base em quatro estudos, os autores da metanálise em questão também classificaram o nível de evidência como moderado para a eficácia da trazodona na melhora da qualidade do sono em pacientes com transtorno depressivo maior.
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Considerações clínicas para a insônia comórbida
Minha conclusão é que a trazodona apresenta eficácia para a insônia em nossa população de pacientes. A maioria desses pacientes não apresenta insônia primária não complicada, mas sim depressão maior concomitante com maior frequência.
A dose ideal deve ser determinada individualmente, buscando equilibrar a eficácia para a depressão e a insônia com o perfil de efeitos adversos. Tanto os pacientes com insônia primária quanto aqueles com insônia comórbida à depressão devem receber a TCC-I como tratamento de primeira linha.
Isso inclui seus componentes de terapia cognitiva, controle de estímulos, terapia de relaxamento e higiene do sono.
Referências adicionais
- Edinger JD, Arnedt JT, Bertisch SM, et al. Behavioral and psychological treatments for chronic insomnia disorder in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2021;17(2):255–262.
- Khan A, Fahl Mar K, & Brown WA. Consistently Modest Antidepressant Effects in Clinical Trials: the Role of Regulatory Requirements. Psychopharmacology Bulletin. 2021 Jun 1;51(3):79–108. doi: 10.64719/pb.4412
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
The efficacy and safety of trazodone for sleep problems in depressive patients: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis of clinical trials
Almuthana K. Hameed, Mohammed Asiri, Muzdalifa Mejbel Fedwi, Mahmood Jawad, Pallavi Prahlad, Arshdeep Singh, Ashish Singh Chauhan, Samir Sahoo, Mandeep Singh & Mundher Kadhem
Objective
This systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of trazodone for managing sleep disturbances in patients with depression, addressing its dual role in improving sleep quality and depressive symptoms.
Methods
Following PRISMA guidelines, a comprehensive search was conducted across PubMed, Scopus, Cochrane Library, PsycInfo, and Web of Science from inception to February 2025. Randomized controlled trials (RCTs) assessing trazodone’s effects on sleep and depression in depressive patients were included. Data extraction, quality assessment using the Cochrane ROB2 tool, and meta-analysis were performed, utilizing the standardized mean difference (SMD) and odds ratios (ORs).
Results
Ten RCTs (1,029 participants) were included. Trazodone significantly improved sleep quality (Pittsburgh Sleep Quality Index: SMD = -0.827, 95% CI: -1.331 to -0.323, p = 0.001) and reduced depression severity (Hamilton Depression Rating Scale: SMD = -0.365, 95% CI: -0.480 to -0.249, p < 0.001). Clinical Global Impression scores showed non-significant trends favoring trazodone (SMD = -0.209, p = 0.118). Adverse effects were more frequent with trazodone, including blurred vision (OR = 17.50, 95% CI: 2.28-134.02), somnolence (OR = 7.34, 95% CI: 2.91-18.50), and sedation (OR = 6.53, 95% CI: 3.59-11.87).
Conclusion
Trazodone demonstrates robust efficacy for improving sleep and depressive symptoms in patients with comorbid insomnia and depression. However, its benefits must be weighed against a higher risk of adverse effects, particularly somnolence and visual disturbances. Clinicians should prioritize risk stratification and consider trazodone for patients requiring rapid symptom relief while integrating non-pharmacological interventions for long-term management.
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Referência
Hameed, A.; Asiri, M.; Fedwi, M.; Jawad, M.; Prahlad, P.; Singh, A. et al. (2025). The efficacy and safety of trazodone for sleep problems in depressive patients: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis of clinical trials. Psychopharmacology; 243(3):457-473.
